在我國，0～18歲人群占近1/3人口，包括新生兒期、嬰幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期和青春期，是生長發(fā)育最旺盛的群體。此年齡段人群，一方面由于各器官、生理功能尚未成熟，免疫功能較低，對外界侵襲的防御能力較差，比成人更易罹患疾??；另一方面由于藥物代謝酶分泌不足或缺少，腎功能發(fā)育不完善，對藥物的清除能力差；同時他們?nèi)狈ψ灾饕庾R，當(dāng)藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生時缺乏自我保護(hù)能力，因此他們更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)（ADR）。我國每年有數(shù)以萬計的失聽兒童出現(xiàn)，其中60%以上為藥物所致。一項涉及7個國家17個前瞻性兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）觀察報告的Meta分析顯示，有2.09%的患兒因藥物不良反應(yīng)（ADR）住院，而這其中有39.3%危及生命；住院患兒中，藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率為9.53%，其中12.29%為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（ADR）；門診患兒藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率為1.46%。兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）已成為全世界的公共衛(wèi)生問題，因此，在兒童中開展藥物不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測顯得尤為重要。本文結(jié)合我院收集到的兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）分析兒童藥物不良反應(yīng)及相關(guān)因素或避免藥物不良反應(yīng)（ADR）應(yīng)做的工作，以期為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供參考，提高用藥的安全性。

    1  我院兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況

    我院自1993年始開展藥物不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測工作，至2007年12月共收到由醫(yī)務(wù)人員報告的有關(guān)兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）報表385份，占我院藥物不良反應(yīng)（ADR）總報表的10.7%（385/3615）。這些報表均經(jīng)我院藥物不良反應(yīng)（ADR）評價專家組審評后報送北京市藥物不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測中心。

    1.1  基本情況

    385例藥物不良反應(yīng)（ADR）中，男205例，女180例。最小為出生1  d的新生兒，最大18歲。其中新生兒20例，1月～2歲50例，2～5歲66例，6～12歲112例，13～18歲137例。既往有明確過敏史者65例，占16.9%。給藥途徑共有8種，其中靜脈給藥占49.9%（192/385），口服給藥占42.1%（162/385）。

    1.2  藥物不良反應(yīng)（ADR）涉及的藥物

    共涉及23個物種，居前三位的是：抗感染藥200例，占52.0%；中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥80例，占20.8%；抗腫瘤藥25例，占6.49%。

    1.3  藥物不良反應(yīng)（ADR）累及系統(tǒng)器官分類

    409例次藥物不良反應(yīng)（ADR）共累及15個系統(tǒng)器官，其中前4位為：皮膚損害262例次，占64.0%，表現(xiàn)為各種類型的皮疹；全身性損害47例次，占11.5%，表現(xiàn)為過敏性休克、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、憋氣、短時意識喪失、面部潮紅等；胃腸及肝膽系統(tǒng)損害32例次，占7.8%，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、肝功能損害等；泌尿系統(tǒng)損害20例，占4.9%，表現(xiàn)為血尿和間質(zhì)性腎炎。

    1.4  藥物不良反應(yīng)（ADR）嚴(yán)重程度、因果關(guān)系及轉(zhuǎn)歸

    根據(jù)我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的藥物不良反應(yīng)（ADR）嚴(yán)重程度、因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。嚴(yán)重程度：重度39例，中度322例，輕度24例。因果關(guān)系：肯定80例，很可能192例，可能111例，可能無關(guān)2例。轉(zhuǎn)歸：自愈20例，治愈274例，好轉(zhuǎn)73例，有后遺癥13例，死亡1例，不詳4例。

    2  兒童易感因素

    2.1  生理特點

    兒童處于生長發(fā)育階段，許多臟器（如心、肝、腎）及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不完全，對藥物極為敏感。此外，不同年齡段兒童的身高、體重、體表面積不同，且隨著年齡增長各系統(tǒng)器官的功能逐漸成熟。因此，不僅兒童與成人的藥代動力學(xué)有很大的差別，而且不同年齡段兒童的藥代動力學(xué)也有差別。

    新生兒、嬰幼兒血腦屏障發(fā)育不成熟，且其血漿蛋白如白蛋白、α1-酸性糖蛋白的數(shù)量較成人少，因此，藥物易通過血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。如1例出生17 d的男嬰因新生兒黃疸口服苯巴比妥，服藥4 d后患兒出現(xiàn)嗜睡，經(jīng)查精神反應(yīng)極差，呼吸淺慢且不規(guī)則，四肢肌張力減低，兩側(cè)瞳孔均縮小，對光反射遲鈍，測苯巴比妥血藥濃度為64.73 μg/mL，立即停藥，經(jīng)給予相應(yīng)治療后患兒恢復(fù)正常。此外，在成人不易透過血腦屏障的藥物如多潘立酮在嬰幼兒也易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

    2.2  過敏史

    研究顯示，是否發(fā)生藥物過敏與機體因素密切相關(guān)。親代有過敏史者，藥物過敏的發(fā)生率約比親代無過敏史者高1倍。本人有其他過敏史者，藥物過敏的發(fā)生率較無過敏史者高4～10倍。我們所收到的藥物不良反應(yīng)（ADR）中，16.9%（65/385）的患兒有藥物過敏史，其中21例（32.3%）是在應(yīng)用與既往過敏藥物同一類的藥物時出現(xiàn)不良反應(yīng)。如1例出生3個月的男嬰，既往對氨芐西林過敏，因骨髓炎給予阿莫西林/克拉維酸靜脈滴注，次日患兒全身出現(xiàn)皮疹，停藥后皮疹消退。1例14歲男孩，既往對多種藥物過敏，其母為高敏體質(zhì)，因化膿性扁桃體炎給予魚腥草注射液靜脈滴注，用藥5 min后患兒出現(xiàn)憋氣、面色潮紅、雙上肢皮疹，隨后出現(xiàn)口唇紫紺、血壓降低，臨床考慮為過敏性休克，立即停藥，給予相應(yīng)治療后逐漸緩解。

    醫(yī)護(hù)人員在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患兒的過敏史，將其過敏史詳細(xì)記錄在病歷上并告知家屬，以避免再次應(yīng)用該類藥物而引起不良反應(yīng)。對于高敏體質(zhì)患兒，用藥時應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥，及時處理。

    2.3  給藥途徑

    靜脈給藥是兒童常用的給藥途徑，對505位患兒家長進(jìn)行的兒童安全用藥認(rèn)知度調(diào)查顯示，多數(shù)調(diào)查對象認(rèn)為通過靜脈滴注給藥療效好而且快。在兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）中，經(jīng)靜脈給藥占39.1%～72.7%。在嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（ADR）中，經(jīng)靜脈給藥占84.4%（27/32）。

    在我們所收到的藥物不良反應(yīng)（ADR）中，經(jīng)靜脈給藥者占49.9%，在嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（ADR）中，經(jīng)靜脈給藥者占30.8%。如1例15歲男孩，因腹痛嘔吐給予頭孢曲松靜脈滴注，給藥3 d后患者出現(xiàn)皮疹，隨后血肌酐升高，根據(jù)臨床癥狀與體征及腎活檢診斷為急性間質(zhì)性腎炎，停藥并給予相應(yīng)治療后患兒病情好轉(zhuǎn)。

    近年來，兒童經(jīng)靜脈輸液途徑給藥呈上升趨勢。本文數(shù)據(jù)顯示，藥物不良反應(yīng)（ADR）多在靜脈給藥時出現(xiàn)。WHO將注射液人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要指標(biāo)之一。因此，建議兒童臨床用藥時，在不影響治療效果的前提下能口服不肌肉注射、能肌肉注射不靜脈滴注。

    2.4  被動服藥

    絕大多數(shù)藥物均可被動擴散進(jìn)入乳汁，乳母服藥劑量大小及療程的長短都直接關(guān)系到乳汁中的藥物濃度。乳兒飲用了含有藥物的乳汁可能會影響其正常的生理功能，甚至產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)（ADR）。在我們所收到的藥物不良反應(yīng)（ADR）報告中有3例為被動服藥所致。如1例出生20 d男嬰，其母因上呼吸道感染口服頭孢氨芐，停藥1 d后繼續(xù)哺乳，男嬰在吃奶23 h后軀干部出現(xiàn)紅色充血性皮疹，隨后泛發(fā)全身，停止哺乳并給予撲爾敏口服后患兒皮疹消退。

    2.5  家長對藥物不良反應(yīng)（ADR）的認(rèn)知程度

    家長是兒童身心健康的呵護(hù)者，他們對藥物安全的認(rèn)知度直接關(guān)系到孩子的健康。在對505位患兒家長所做的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，97%的家長不知如何觀察孩子服藥后是否發(fā)生不良反應(yīng)，55%的人認(rèn)為中藥比西藥安全。當(dāng)醫(yī)生為患兒開藥時，90%以上的家長會要求醫(yī)生開中藥。人們通常認(rèn)為中藥是植物和動物藥，性平和且毒性小。然而，藥物的兩重性決定了中藥在治病的同時也可能致病，其中具有代表性的有：比利時發(fā)現(xiàn)的馬兜鈴酸腎??；日本發(fā)現(xiàn)的小柴胡湯致間質(zhì)性肺炎；美國發(fā)現(xiàn)的麻黃及麻黃堿制劑引起中風(fēng)、失眠、肝炎等多系統(tǒng)不良反應(yīng)。我們收到的16例中藥所致藥物不良反應(yīng)（ADR）均為中、重度損害，其中重度損害4例，2例留有后遺癥。如1例9歲女童，因過敏性紫癜服用土三七煎劑治療，在服藥過程中出現(xiàn)嘔吐，自覺乏力且漸加重，隨后鞏膜漸黃染，尿呈深黃色。經(jīng)查：ALT 25 U/L，AST 110 U/L，TBiL 54.9 μmol/L，DBiL 24.4 μmol/L，TBA 77.6 μmol/L，24 h Ccr 39 mL/min。臨床診斷為藥物性肝損害和藥物性腎損害，停藥并給予相應(yīng)治療后患兒情況漸好轉(zhuǎn)。

    此外，有些家長治病心切，在常規(guī)劑量還未發(fā)揮作用時，自作主張盲目加大劑量而出現(xiàn)藥物過量或中毒。1例2歲女童，因咳嗽超量服用氯哌斯汀200 mg，服藥1 h后出現(xiàn)精神萎靡、輕度嗜睡，隨后全身肌肉緊張、顫抖，立即洗胃輸液后上述癥狀消失。

    3  藥物因素

    3.1  藥物劑型

    目前市場上消瘦的藥物中，兒童專用劑型不到10％，而我國患病兒童的比例占總患病人數(shù)的20％左右，生產(chǎn)兒童用藥的廠家很少。兒童使用成入藥物由于劑量分割不準(zhǔn)確、因劑型被破壞而改變藥物的穩(wěn)定性和在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，不僅難以使藥物發(fā)揮最佳療效而且增加了藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的可能性。兒童用藥劑型少可能是由于臨床研究中，兒童用藥劑量沒有可供查詢的資料使得研發(fā)困難所致。因此國家應(yīng)給予適當(dāng)?shù)恼邇A斜，鼓勵藥廠開發(fā)兒童劑型，特別是針對不同年齡兒童需要的藥物新制劑、新劑型的開發(fā)，以滿足兒科臨床治療的需要。

    3.2  藥物說明書

    藥物說明書應(yīng)包含安全使用藥物的全部信息，是指導(dǎo)醫(yī)生和患者安全用藥的依據(jù)，并具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和法律上的意義。對550份藥物說明書的調(diào)查顯示，僅47.6%標(biāo)注有兒童用法用量，有的雖有標(biāo)示但不明確，如標(biāo)注“兒童用量酌減”或“遵醫(yī)囑”等模糊詞句。長期以來，小兒劑量只能根據(jù)體重、體表面積或年齡等將成人劑量縮小，這是致藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的潛在因素之一。出于安全考慮，臨床很少選用兒童作為健康志愿者進(jìn)行藥代動力學(xué)研究是造成兒童用法用量缺失的主要原因。

    對藥物說明書的理解也與藥物不良反應(yīng)（ADR）密切相關(guān)。抽樣調(diào)查顯示，60％的被訪者能讀懂藥物說明書，15％的被訪者僅能讀懂說明書中不足20％的內(nèi)容。約有1/3的兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）是未認(rèn)真閱讀說明書所致。

    4  藥師在減少或避免兒童藥物不良反應(yīng)（ADR）中應(yīng)做的工作

    隨著藥學(xué)工作模式的改變，藥師正在從以藥物供應(yīng)為中心轉(zhuǎn)向以患者為中心，從而保證患者用藥安全有效。藥師可以通過以下幾項工作來盡可能減少或避免藥物不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生。

    4.1  認(rèn)真審核處方

    審核處方包括：審核患兒的年齡防止“歲”和“月”的混淆；審核用量是否合適；審核藥物之間是否存在相互作用；審核是否為兒童慎用或禁用藥物等。

    4.2  詳細(xì)介紹藥物的具體使用方法及注意事項

    藥師不僅應(yīng)認(rèn)真審核處方，對存在問題的處方請醫(yī)生進(jìn)行修改，而且應(yīng)指導(dǎo)患兒及其家長如何正確使用藥物。如腸溶片不可掰開、壓碎服用，膠囊劑要整粒吞服；如何使用噴霧劑、滴眼劑等各種劑型；哪些藥物不能與牛奶果汁或其他食物同服；哪些藥物應(yīng)飯前、飯后、空腹或睡前服用等。

    4.3  開展治療藥物血藥濃度監(jiān)測

    對于一些治療窗口窄的藥物，藥師可通過測定患兒血藥濃度，計算藥代動力學(xué)參數(shù)。根據(jù)患兒臨床特點設(shè)計個體化給藥方案，從而使藥物療效達(dá)到最高、不良反應(yīng)降至最低。

    4.4  開展對患兒家長安全用藥的教育

    家長是孩子的監(jiān)護(hù)人，他們對藥物的了解程度直接關(guān)系到孩子的健康。因此，藥師通過對家長開展藥物安全教育可以適當(dāng)減少藥物不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生。如告知家長在孩子服藥后如何觀察藥物不良反應(yīng)（ADR）；常見藥物不良反應(yīng)（ADR）有哪些表現(xiàn)；如何正確貯存藥物；應(yīng)將藥物放在孩子接觸不到的地方等。

    5  結(jié)語

    兒童是祖國的未來，要提高兒童用藥療效、減少藥物不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生，需要**、生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)藥護(hù)人員共同關(guān)注，并努力各司其職。（兒童藥物不良反應(yīng)及相關(guān)因素 梁雁，魯云蘭)