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類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展

2012-06-18 14:28 閱讀:2512 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] Abdelaty醫(yī)師等回顧了有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的文獻(xiàn)后指出,過去幾十年來對RA免疫發(fā)病機(jī)制更多的了解,促進(jìn)了更特異的新療法的產(chǎn)生。非皮質(zhì)類固醇抗炎藥(NSAID)的改進(jìn)也對患者有益。本文簡要介紹類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展。 一、抗腫瘤壞死因子(TNF)[i

    Abdelaty醫(yī)師等回顧了有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的文獻(xiàn)后指出,過去幾十年來對RA免疫發(fā)病機(jī)制更多的了解,促進(jìn)了更特異的新療法的產(chǎn)生。非皮質(zhì)類固醇抗炎藥(NSAID)的改進(jìn)也對患者有益。本文簡要介紹類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)展。

    一、抗腫瘤壞死因子(TNF)[infliximab(cA2)]療法:

    1.藥理作用

    cA2是由鼠抗人TNF-α單克隆抗體(mAb)的不同部位連接至人IgG1κ分子而構(gòu)成的嵌合抗TNF-αmAb。它有兩個(gè)基本的作用機(jī)制:①與可溶性TNF-α絡(luò)合而使其失去生物活性并下調(diào)下游炎癥事件。②與跨膜的TNF-α結(jié)合,導(dǎo)致經(jīng)Fc介導(dǎo)的機(jī)制而使產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞破壞,從而減少炎癥細(xì)胞群。通過此二途徑,均能阻滯TNF-α對其他促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8和GM-CSF的上調(diào)作用。另一機(jī)制是通過滑膜和細(xì)胞內(nèi)的吸附分子的下調(diào)而減少炎癥細(xì)胞流入關(guān)節(jié)。

    2.臨床療效

    在美國,cA2用于RA正待批準(zhǔn)。在首次cA2用于治療RA的安慰劑對照試驗(yàn)中,靜脈輸注(IV)一次cA210mg/kg較1mg/kg的療效高(79%對44%),療效維持的中位期分別為8和3周。安慰劑組12%有效。對復(fù)發(fā)者再給cA210mg/kg,最多達(dá)4次,所有病例均獲得有效控制,但50%的患者有效期縮短。這被認(rèn)為是人抗嵌合抗體(HACA)形成所致。另一首次安慰劑對照、雙盲、長期研究中,納入正在用小劑量甲氨蝶呤(MTX)治療仍在活動(dòng)期的RA患者,試驗(yàn)組不用或繼續(xù)用MTX7.5mg/周,在第1天、2、6、10和14周時(shí),分別接受cA2 1、3或10mg/kgIV,對照組接受安慰劑輸注加MTX7.5mg/周,隨訪至第26周。結(jié)果呈劑量依賴性顯著好轉(zhuǎn),10mg/kg組中60%顯著好轉(zhuǎn),許多患者療效持續(xù)至26周,對照組15%達(dá)20%Paulus有效標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)癥狀,主客觀判斷)。研究者認(rèn)為cA2與MTX的協(xié)同作用是由于MTX減少了HACA的產(chǎn)生。

    3.不良反應(yīng)

    過敏反應(yīng)如發(fā)熱、寒顫、頭痛、惡心、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)和蕁麻疹。21%發(fā)生感染,3%嚴(yán)重感染包括肺炎、皮膚感染和膽囊炎;安慰劑組分別為11%和2%,但需指出,用藥前感染率就高。8%患者產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體,僅1例發(fā)生系統(tǒng)性狼瘡癥狀。HACA的產(chǎn)生是長期治療的限制因素,調(diào)整劑量或伍用MTX可能減少cA2的免疫原性。4.適應(yīng)癥 難治性RA患者。用法:IV,間隔最長8周。

    二、人TNF受體p75-Fc蛋白(etanercept,ET)

    1.藥理作用

    TNF-α與其同源分子TNF-β相等地與TNF細(xì)胞表面受體結(jié)合而介導(dǎo)它們的生理和病理作用。有兩個(gè)獨(dú)特的TNF受體即p55和p75,此二型膜結(jié)合受體通過每個(gè)分子的細(xì)胞外配體結(jié)合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的可溶性TNF受體(sTNFR)。sTNFR可抵銷TNF活性。健康人血循環(huán)中的sTNFR水平為1~2ng/ml,而RA患者滑膜液內(nèi)的sTNFR可能要比之高4~5倍,可中和過量的TNF。ET是由2個(gè)p75受體的細(xì)胞外部分與人IgG1的Fc段融合而成,可結(jié)合2個(gè)TNF分子,且由于Fc而增加了循環(huán)半衰期,故被用以結(jié)合炎癥部位過量的TNF。使TNF不能與炎癥靶細(xì)胞的表面受體結(jié)合而失活。

    2.臨床療效

    在一項(xiàng)Ⅱ期雙盲、安慰劑對照的研究中,納入180例RA患者,用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射,每周2次,共3個(gè)月,用50%美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(ACR)有效率標(biāo)準(zhǔn)衡量,病的活動(dòng)度顯著下降,尤其在57%用最大劑量的患者。最近在對MTX療效差的RA患者進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)中,Ⅰ組聯(lián)合用ET和MTX,Ⅱ組單用MTX,共6個(gè)月,用50%ACR有效率標(biāo)準(zhǔn)評估,Ⅰ組有效率為39%,Ⅱ組為3%。Ⅰ組臨床好轉(zhuǎn)快,疲勞等癥狀在1~2天內(nèi)緩解,1~2周內(nèi)有客觀進(jìn)步。

    3.不良反應(yīng)

    患者耐受良好。最常見的不良反應(yīng)為注射部位紅斑或紅斑加不適,不需治療,僅1例因此退出研究;還有輕度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻竇炎和咽炎。治療組和安慰劑組中有5%產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體,但無狼瘡的臨床征象。1例產(chǎn)生抗ET抗體。對有隱匿的慢性感染如結(jié)核或丙型肝炎患者,所有TNF抑制劑均應(yīng)慎用。

    4.適應(yīng)癥

    目前用于其他二線藥無效的患者,用法:25mg皮下注射,2次/周。

    三、來氟米特(leflunomide,LF)

    1.藥理作用

    LF為異惡唑衍生物,為一新的抗嘧啶抗風(fēng)濕病情改善藥(DM**),已被證明有免疫調(diào)節(jié)性能。重點(diǎn)作用于自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞,它很快被代謝為活性型A771726而抑制二氫乳清酸脫氫酶使核苷酸水平下降。淋巴細(xì)胞的活化需核苷酸庫擴(kuò)大8~16倍,故核苷酸的減少導(dǎo)致選擇性自身反應(yīng)性細(xì)胞的抑制。

    2.臨床療效

    幾項(xiàng)Ⅱ期研究觀察不同劑量LF的療效和安全性,結(jié)果示每日1次25mg顯著優(yōu)于10mg,二者均優(yōu)于安慰劑。患者能很好耐受。一項(xiàng)雙盲多中心研究中,358例活動(dòng)性RA患者被隨機(jī)分入①組,先服負(fù)荷量LF100mg/日共3日,使較快地達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。以后LF20mg/日;②組,安慰劑;③組柳氮磺吡啶2g/日。用20%ACR有效率標(biāo)準(zhǔn)評估:①組56%、②組21%、③組50%,到達(dá)持續(xù)好轉(zhuǎn)的平均時(shí)間分別為7.3、10.1和8.3周,①、③組平均持續(xù)好轉(zhuǎn)為17.7和17周。在6個(gè)月治療期間,LF減慢了X線片所示病變進(jìn)展,并改善了功能而無大的毒性作用。另有初步資料提示,MTX單藥無效的患者,LF與MTX伍用有協(xié)同作用。

    3.不良反應(yīng)

    7%患者因不良反應(yīng)而停用LF。最常見的不良反應(yīng)有皮疹、過敏反應(yīng)和胃腸道(GI)癥狀包括厭食、腹痛、惡心、嘔吐、體重下降和可逆性脫發(fā)。有時(shí)有短暫的劑量依賴性肝功能異常,減量后復(fù)常,有2例因此退出研究?;急透窝谆蚱渌尾≌卟灰擞肔F。據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),LF可增加死胎或畸胎危險(xiǎn),故孕婦或?qū)⒁獞言姓呒捎谩?zhǔn)備懷孕的婦女,可服考來烯胺8g,3次/日,共11日,可快速清除體內(nèi)的LF。

    4.適應(yīng)癥

    在活動(dòng)性RA患者,LF可用作MTX的替代藥,致血液病危險(xiǎn)少。劑量:口服負(fù)荷量后,20mg/日。

    四、ProsorbaA蛋白柱

    1.此裝置已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療RA。

    A蛋白是一些葡萄球菌株的成分,能與血循環(huán)中絡(luò)合了抗原的免疫球蛋白結(jié)合。Prosorba a蛋白柱用約200mg的A蛋白與一容積為300ml的聚碳酸酯容器內(nèi)隋性的硅石基質(zhì)共價(jià)結(jié)合,整個(gè)系統(tǒng)涂以5000單位的肝素?;颊咄ǔT陂T診分離性輸血室內(nèi)接受2小時(shí)的治療,先用細(xì)胞分離器將患者血內(nèi)細(xì)胞與血漿分開,然后將血漿經(jīng)A蛋白柱過濾,進(jìn)行體外免疫吸附。

    2.臨床療效

    一前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、假對照(sham-confrolled)試驗(yàn)中,納入109例難治性RA患者,他們至少有20個(gè)壓痛和10個(gè)腫的關(guān)節(jié),治療1次/周,共12周。在19或20周時(shí),用20%ACR有效率標(biāo)準(zhǔn)評估,治療組為41.7%,對照組15.6%(P=0.019),兩組C反應(yīng)蛋白水平無差異,很多患者的改善超過20%,平均關(guān)節(jié)改善數(shù)>55%,平均改善期37周(20~84周)。

    3.不良反應(yīng)

    治療時(shí)及其后有貧血、低血壓、惡心、嘔吐、疲勞、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛加重。正接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)者為治療的禁忌證,因ACEI抑制降解緩激肽的激肽酶Ⅱ,從而使緩激肽增加而引起低血壓、潮紅甚至過敏反應(yīng)。此法在過高凝固狀態(tài)的患者也禁用,因治療時(shí)可發(fā)生凝血系統(tǒng)的一些激活。

    4.適應(yīng)癥

    此法較為復(fù)雜,故主要用于其他一些療法對之無效的中重度RA患者。

    五、特異的環(huán)氧化酶2抑制劑,celecoxib(CLB)和rofecoxib(RFB)

    1.藥理作用

    NASID的有效和不良作用都是通過由花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、血栓烷A2和前列環(huán)素中的第一步所需的環(huán)氧化酶(COX)的抑制。最近COX的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的異構(gòu)型COX-1和COX-2已被鑒定。COX-1基本上在血小板、胃粘膜及大多數(shù)組織中表達(dá),被認(rèn)為在保持體內(nèi)平衡功能包括胃和腎的完善方面起作用。而同功酶COX-2主要是被誘導(dǎo)的,因它是在對炎癥介質(zhì)、腫瘤啟動(dòng)子和生長因子應(yīng)答時(shí)短暫表達(dá),少量固有的COX-2在腦、子宮和腎中已被找到。常用的NSAID抑制COX-1和COX-2二者而很少有選擇性。一般認(rèn)為,它們的抗炎和止痛作用是通過抑制COX-2,而對COX-1的抑制與其胃毒性和出血有關(guān)。根據(jù)減少對胃腸的不良反應(yīng)而不減抗炎作用的理論而開發(fā)的CLB是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療RA的特異性COX-2抑制劑。RFB只被批準(zhǔn)用于骨關(guān)節(jié)炎(OT)和疼痛,正在等待FDA對它用于RA的評估。

    2.臨床療效

    短期試驗(yàn)對患者總的情況、晨僵持續(xù)時(shí)間、壓痛和疼痛關(guān)節(jié)數(shù)的減少來判斷,CLB的抗炎作用與NSAID萘普生相當(dāng)。而胃腸道毒性則CLB低于萘普生。CLB的另一優(yōu)點(diǎn)是較非選擇性NSAID引起的腎小球?yàn)V過率降低的發(fā)生率低。

    3.不良反應(yīng)

    CLB最常見的不良反應(yīng)是頭痛(16%),周圍性水腫、眩暈和皮疹(約2%),GI的不良反應(yīng)如惡心、消化不良和腹痛比安慰劑多,但比常用NSAID仍少。COX-2抑制劑在體外減少前列環(huán)素的生物合成,后者是強(qiáng)有力的血小板抑制劑和血管擴(kuò)張劑,故對患冠心病或有心血管病和血栓形成危險(xiǎn)者,建議選擇COX-2抑制劑和抗血小板制劑伍用。因CLB有一磺胺鏈(RFB無),故對磺胺過敏者禁用。利福平降低RFB的濃度50%,故聯(lián)用時(shí)需增加后者的劑量。又因CLB被P450系統(tǒng)代謝,故在用鋰劑或氟康唑者應(yīng)注意CLB的體內(nèi)濃度。與MTX合用時(shí)COX-2抑制劑可使前者濃度略升高,但一般無臨床重要性。

    4.適應(yīng)癥

    有潰瘍病史或有潰瘍病或出血高危的RA患者的治療,CLB的劑量為口服200mg2次/日。

    結(jié)論:新療法可改善很多RA患者的病情,ET雖療效最好,但在大多數(shù)患者仍留有活動(dòng)性病變,今后應(yīng)著眼于聯(lián)合用藥方案的研究和尋找其他藥物以達(dá)到>70%有效率甚至緩解。


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