膽汁淤積性肝病患者的生活質(zhì)量往往因嚴重的皮膚瘙癢癥而受到影響。瘙癢癥可直接或間接通過影響睡眠導(dǎo)致患者產(chǎn)生易疲勞癥狀及認知障礙。值得注意的是，在肝病相當嚴重程度的患者中，膽汁淤積性肝病患者瘙癢癥的程度完全不同于其他肝病，具體致病機制至今未明。對于膽汁淤積性瘙癢癥，目前已有不少治療方案，在治療指南中已開始推薦使用結(jié)構(gòu)性干預(yù)措施。然而，這些措施是否可以用于臨床很大程度上僅依靠經(jīng)驗判斷，還遠未得到普及。此外，這些措施因有較明顯的不良反應(yīng)而限制了使用。因此，膽汁淤積性皮膚瘙癢癥仍然是一項亟需解決的臨床難題，治療方案的改進和完善迫在眉睫。

    迄今為止，膽汁淤積性瘙癢癥發(fā)病機制的研究進展相對緩慢，因此針對發(fā)病機制而擬定的治療方案還有待研發(fā)。關(guān)于其發(fā)病機制有多種學說，其中包括膽汁酸潴留和內(nèi)源性**類物質(zhì)增多（在模型中發(fā)現(xiàn)分別使用膽汁酸多價螯合劑和**拮抗劑可緩解瘙癢）均可導(dǎo)致瘙癢癥的發(fā)生。

    膽汁淤積性瘙癢癥患者的血清中可檢測到溶血磷脂酸水平升高，且溶血磷脂酸的升高水平與瘙癢的嚴重程度密切相關(guān)，這是我們在膽汁淤積性瘙癢癥發(fā)病機制的研究中向前邁出的關(guān)鍵一步。此外，將溶血磷脂酸注入實驗小鼠體內(nèi)可引起其搔抓行為，提示溶血磷脂酸是導(dǎo)致瘙癢的直接原因。溶血磷脂酶D酶化物活化是導(dǎo)致溶血磷脂酸升高的原因，在膽汁淤積性瘙癢癥患者血清中也可檢測到溶血磷脂酶D酶化物水平升高，且其升高程度同樣與瘙癢的嚴重程度直接相關(guān)。溶血磷脂酰膽堿的去膽堿化可導(dǎo)致溶血磷脂酶D酶化物活化。以上發(fā)現(xiàn)使我們形成這樣的假說：膽汁淤積的生物學效應(yīng)（機制未明）導(dǎo)致溶血磷脂酶D酶化物水平增高/活化，繼而導(dǎo)致溶血磷脂酸水平增高，最終導(dǎo)致瘙癢癥發(fā)病。該假說提出了一些重要的問題，其中一部分在荷蘭阿姆斯特丹大學醫(yī)療中心的Kremer等發(fā)表在2012年10月Hepatology上的文章中得到了解答。在該研究中設(shè)定了許多重要的檢測指標，以助于揭示膽汁淤積性瘙癢癥的生物學機制，并嘗試解答那些至今未知的難題，為膽汁淤積性瘙癢癥的治療開創(chuàng)新方向。

    第一個重要發(fā)現(xiàn)是：僅在膽汁淤積導(dǎo)致的瘙癢癥中發(fā)現(xiàn)患者溶血磷脂酶D酶化物水平升高，在其他原因?qū)е碌酿W癥中并不能檢測到這一現(xiàn)象。雖然這并不能降低溶血磷脂酸在其他可導(dǎo)致瘙癢癥的疾病中的作用（如尿毒癥和和亨廷氏?。?，但這也提示了血清溶血磷脂酶D酶化物水平增高是膽汁淤積的特有現(xiàn)象。

    第二個引人注目的發(fā)現(xiàn)是：膽汁淤積性瘙癢的患者無論使用何種治療方案（包括傳統(tǒng)的治療方案，例如膽汁酸螯合劑、利福平和物理干預(yù)治療如分子吸附循環(huán)系統(tǒng)MARS和鼻膽管引流，其治療瘙癢的療效都與血清溶血磷脂酶D酶化物水平的下降直接相關(guān)（例如所有治療措施能夠降低溶血磷脂酶D酶化物的程度就預(yù)示了其抗瘙癢的療效）。這更進一步證明了至少在膽汁淤積的患者中，循環(huán)中升高的功能性溶血磷脂酶D酶化物是瘙癢癥的直接作用因素。

    在治療膽汁淤積的生物學方案探索中，我們也取得了一些頗有意義的成果。

    首先是利福平，作為治療膽汁淤積性瘙癢癥的二線用藥廣為人知，但在體內(nèi)可顯著降低溶血磷脂酶D酶化物水平的具體作用機制至今未知，在細胞學實驗中發(fā)現(xiàn)，利福平可通過激活孕烷X受體（PXR）降低溶血磷脂酶D酶化物水平。因此，利福平可通過PXR下調(diào)溶血磷脂酶D酶化物轉(zhuǎn)錄從而實現(xiàn)其治療瘙癢癥的目的。該發(fā)現(xiàn)首次合理地解釋了利福平良好臨床療效的作用機制。

    第二項引人注目的發(fā)現(xiàn)是，無論哪種物理治療方案（通過MARS或鼻膽管引流降低血清中溶血磷脂酶D酶化物水平從而治療瘙癢癥），在引流液中（鼻膽管中引流出的膽汁或MARS中的引流液）都不含有溶血磷脂酶D酶化物蛋白或活性物質(zhì)，也就是說溶血磷脂酶D酶化物作用減弱及因此而緩解的瘙癢癥并不能簡單地解釋為是由于引流清除了血清中溶血磷脂酶D酶化物含量。由此可以看出，這兩種物理干預(yù)治療方案都清除了膽汁淤積中的某種因子，這種因子可以通過增加溶血磷脂酶D酶化物基因的轉(zhuǎn)錄而引起酶含量和活性的增高。這項研究提示，雖然大量證據(jù)表明由溶血磷脂酶D酶化物產(chǎn)生的溶血磷脂酸在膽汁淤積性瘙癢癥中占主導(dǎo)地位，但該通路的上游作用因素仍需進一步研究。

    這項研究對于仍被膽汁淤積性瘙癢癥困擾或?qū)δ壳坝邢拗委煵幻舾械拇蠖鄶?shù)膽汁淤積性肝病患者而言有何意義呢？最重要的一點是，該研究明確了瘙癢癥產(chǎn)生的最終共同通路，為針對發(fā)病機制以擬定新的治療方案提供機會，從而達到優(yōu)化治療效果的目的。溶血磷脂酶D酶化物和溶血磷脂酸都是進一步研究的靶點。明確溶血磷脂酶D酶化物的功能、調(diào)控機制，及其在瘙癢癥中產(chǎn)生溶血磷脂酸的作用機制，可使我們優(yōu)化治療方案，增加利福平的有效成分同時控制其不良反應(yīng)提升療效。此外，溶血磷脂酶D酶化物在瘙癢癥中的重要作用為我們提供了一項客觀的生物學指標，可用于評估早期治療效果，并可用于將膽汁淤積性瘙癢與其他可引起瘙癢癥的疾病相鑒別（如膽汁淤積性瘙癢和皮膚病引起的瘙癢相鑒別）。綜合考慮引起膽汁淤積性瘙癢的各種因素，可以認為針對溶血磷脂酶D酶化物和溶血磷脂酸的生物學功能的研究是優(yōu)化治療方案的重要方向。

    雖然已明確溶血磷脂酶D酶化物通路為膽汁淤積性瘙癢癥的關(guān)鍵作用因素，并為治療方案的完善提供了很好的契機，但仍有一些重要的問題需得到解決。

    在一些非膽汁淤積性的炎癥性疾病及不以瘙癢癥為特點的疾病中也可檢測到溶血磷脂酶D酶化物水平升高，由此提示溶血磷脂酶D酶化物水平升高與膽汁淤積性瘙癢癥并非簡單的因果關(guān)系，輔助因子在該過程中必定發(fā)揮了重要的作用。

    另一問題是，膽汁淤積時溶血磷脂酶D酶化物的細胞來源。大部分研究認為溶血磷脂酶D酶化物是由于潴留的疏水性膽汁酸直接**膽管上皮細胞或肝細胞產(chǎn)生。但目前有研究認為，有第三種未知的上游細胞參與了溶血磷脂酶D酶化物的產(chǎn)生，這種細胞可從MARS循環(huán)或鼻膽管中引流物中分離出來。

    在Beuers等的研究中未提及的最后一個問題，但也可能是最重要的問題，即溶血磷脂酶D酶化物升高的起始生物學原因。溶血磷脂酶D酶化物與細胞生存率相關(guān)，溶血磷脂酸在細胞甚至是癌細胞增殖中具有重要作用。目前已知膽管上皮細胞的生物學功能較為復(fù)雜，膽汁淤積性疾病中必然伴隨膽管上皮細胞減少。與單純損傷機制（如免疫反應(yīng)、中毒或誘導(dǎo)凋亡）導(dǎo)致的不可逆性膽管上皮細胞減少不同，該過程是機體通過細胞增殖維持自身穩(wěn)態(tài)的過程，損傷或外界**可促進機體進行上皮細胞再生。膽汁淤積性疾病中可發(fā)現(xiàn)上皮細胞老化表明只有當發(fā)生膽管缺失，細胞再生能力耗竭才會出現(xiàn)這種適應(yīng)性反應(yīng)消失，而出現(xiàn)膽汁淤積的生物學效應(yīng)。因此膽汁淤積時溶血磷脂酶D酶化物升高是機體維持自身穩(wěn)態(tài)的一種反應(yīng)。簡而言之，溶血磷脂酶D酶化物升高可能提示了機體通過提高細胞增殖能力減輕膽管上皮細胞損傷。雖然這只是假說，其重要性在于提示研究者以減輕瘙癢癥為目的而調(diào)控溶血磷脂酶D酶化物功能可能會限制機體對膽汁淤積的自身反應(yīng)，也就意味著直接針對溶血磷脂酶D酶化物的治療措施雖然可以緩解膽汁淤積性瘙癢癥但要以加重膽汁淤積為代價。只有我們完全明白溶血磷脂酶D酶化物在細胞再生功能中的作用及該過程在疾病發(fā)展中的重要性，這一問題才能夠得到解決。

    作者  上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科  李鄭紅　陸倫根