您所在的位置:首頁 > 肝病科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 干擾素可直接誘導(dǎo)HBV cccDNA降解
HBVcccDNA長期存在于肝細(xì)胞是慢性HBV感染的主要原因。干擾素(IFN)治療慢性HBV感染臨床應(yīng)用廣泛,目前已知其對于病毒有非細(xì)胞毒性清除作用,但具體機(jī)制不明,尤其對于干擾素是否直接作用于cccDNA模板尚不清楚。第64屆AASLD年會上,德國學(xué)者Xia等報(bào)告,他們通過研究發(fā)現(xiàn)干擾素具有降解HBVcccDNA的能力,能摧毀HBV的轉(zhuǎn)錄模板。
研究者在感染HBV的人肝細(xì)胞以及HepaRG細(xì)胞系中,給予IFN-α和IFN-γ,可以發(fā)現(xiàn)HBVcccDNA顯著減少。HBVcccDNA特異性3D-PCR檢測顯示,HBVcccDNA發(fā)生序列變化。序列分析則表明IFN-α和IFN-γ可以使HBVcccDNA負(fù)鏈中的C和U堿基發(fā)生轉(zhuǎn)位。進(jìn)一步分析IFN-α可能的作用機(jī)制,研究者發(fā)現(xiàn)IFN-α能上調(diào)這兩種細(xì)胞的APOBEC3家族(A3)嘧啶胞苷脫氨酶A3A和A3G的表達(dá),用IFN-α肝臟中,A3A和A3G的表達(dá)也呈現(xiàn)劑量時間依賴性變化。通過JAK-STAT信號通路的阻斷或者HIV-vif表達(dá)也證實(shí)了IFN-α可以誘導(dǎo)HBVcccDNA被APOBEC3降解。細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器定位分析及過表達(dá)顯示A3A作為一個活化因子位于細(xì)胞核內(nèi)。
研究者使用DNA修復(fù)酶糾正HBVcccDNA中所有突變后發(fā)現(xiàn)尿嘧啶可以被尿嘧啶DNA糖基化酶去除,遺留下無嘌呤/嘧啶(AP)位點(diǎn)。向IFN-α處理過的肝細(xì)胞中加入AP內(nèi)切酶,HBVcccDNA含量下降,提示AP內(nèi)切酶可降解cccDNA.通過3D-PCR以及深度測序,研究者沒有發(fā)現(xiàn)宿主基因組DNA出現(xiàn)脫氨基化,提示A3A直接特異性作用于病毒DNA.
由于A3A和HBV核心蛋白(HBc)在共聚焦顯微鏡觀察中處于相同的位置,并且在免疫共沉淀中相互作用,研究者推測A3A主要利用HBc接近c(diǎn)ccDNA.研究者通過染色體共沉淀確認(rèn),HBc以及A3A都可以結(jié)合到cccDNA的微粒體結(jié)構(gòu)上。在HBV(x-)感染中,IFN-α導(dǎo)致的cccDNA下降依賴與HBx的互補(bǔ)結(jié)合,而HBx是活化cccDNA轉(zhuǎn)錄以及HBc表達(dá)所必需的。
由于IFN-α需要大劑量應(yīng)用才能清除病毒感染,研究者篩選了其他一些與IFN-α和IFN-γ具有類似抗病毒效用的細(xì)胞因子。結(jié)果發(fā)現(xiàn),TNF-α和和活化的淋巴毒素β受體在治療劑量下可以誘導(dǎo)cccDNA去氨基化并被降解,主要通過NF-κB依賴的途徑剪切堿基。
這些學(xué)者的研究第一次說明cccDNA可以**擾素降解而不影響宿主細(xì)胞,同時為清除HBV以及治療慢性乙型肝炎提供了安全的治療新選擇。
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