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PLoS ONE:揭示克羅恩氏病腸道組織纖維化的靶點(diǎn)

2013-02-17 20:51 閱讀:2030 來源:生物谷 作者:網(wǎng)* 責(zé)任編輯:網(wǎng)絡(luò)
[導(dǎo)讀] 近日,刊登在國際雜志PLoS ONE上的一篇研究報(bào)告中,來自布里斯托大學(xué)的研究者通過研究揭示了,蛋白質(zhì)IL-13或許是克羅恩氏病患者發(fā)展成為纖維化的關(guān)鍵,這將幫助研究者開發(fā)新型的藥物來治療克羅恩氏病患者。
近日,刊登在國際雜志PLoS ONE上的一篇研究報(bào)告中,來自布里斯托大學(xué)的研究者通過研究揭示了,蛋白質(zhì)IL-13或許是克羅恩氏病患者發(fā)展成為纖維化的關(guān)鍵,這將幫助研究者開發(fā)新型的藥物來治療克羅恩氏病患者。
克羅恩氏病是一種慢性炎性胃腸道疾病,目前并沒有有效的治愈方法??肆_恩氏病主要的并發(fā)癥之一就是腸壁纖維化的形成,纖維化的形成會使得腸道失去運(yùn)動型,最終使得腸道變得狹窄以至于食物都不能順利通過。
當(dāng)腸道組織愈合過程中,蛋白質(zhì)IL-13過多就會引發(fā)纖維化的形成。研究者在文中發(fā)現(xiàn),相比正常腸道組織,克羅恩氏病患者的纖維化腸道組織中膠原的合成會增加,而且膠原沉積失去了控制。研究者認(rèn)為,這和可溶解的白細(xì)胞介素13(IL-13)有直接關(guān)系,此前研究認(rèn)為,IL-13可以促進(jìn)肺部、肝臟以及腎臟纖維化的形成。
研究者發(fā)現(xiàn)克羅恩氏病患者纖維化的腸道中IL-13水平較高,而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,IL-13可以降低必要的因子來抑制不合適膠原的沉積。研究者在腸道組織中發(fā)現(xiàn)了一種新型的產(chǎn)生IL-13的細(xì)胞,尤其是在纖維化的肌肉組織當(dāng)中水平較高,研究者認(rèn)為這些細(xì)胞是腸道組織纖維化的“兇手”。因此理解纖維化的發(fā)生機(jī)制對于開發(fā)新型療法至關(guān)重要。
許多纖維化病人都需要進(jìn)行手術(shù)來治療,早期的干預(yù)策略或許會預(yù)防嚴(yán)重的纖維化病癥,但是抑制IL-13的產(chǎn)生或者產(chǎn)IL-13細(xì)胞的產(chǎn)生將是一種潛在的治療疾病的手段。
盡管在治療克羅恩氏病上科學(xué)家們?nèi)〉昧艘恍┏煽?,但是目前并沒有有效的藥物來治療纖維化。在許多嚴(yán)重的纖維化病例中,最理想的手段莫過于通過外科手術(shù)切除的方法來治療,而且有30%的患者一生中至少經(jīng)歷一次外科手術(shù)治療。更為不幸的是,纖維變性組織的移除并不會抑制纖維化的復(fù)發(fā),因此克羅恩氏病患者不得不進(jìn)行重復(fù)的外科手術(shù),最終導(dǎo)致腸道越來越短而不足以維持正常的功能。
IL-13 Promotes Collagen Accumulation in Crohn’s Disease Fibrosis by Down-Regulation of Fibroblast MMP Synthesis: A Role for Innate Lymphoid Cells?

Background Fibrosis is a serious consequence of Crohn’s disease (CD), often necessitating surgical resection. We examined the hypothesis that IL-13 may promote collagen accumulation within the CD muscle microenvironment. Methods Factors potentially modulating collagen deposition were examined in intestinal tissue samples from fibrotic (f) CD and compared with cancer control (C), ulcerative colitis (UC) and uninvolved (u) CD. Mechanisms attributable to IL-13 were analysed using cell lines derived from uninvolved muscle tissue and tissue explants. Results In fCD muscle extracts, collagen synthesis was significantly increased compared to other groups, but MMP-2 was not co-ordinately increased. IL-13 transc**ts were highest in fCD muscle compared to muscle from other groups. IL-13 receptor (R) α1 was expressed by intestinal muscle smooth muscle, nerve and KIR+ cells. Fibroblasts from intestinal muscle expressed Rα1, phosphorylated STAT6 in response to IL-13, and subsequently down-regulated MMP-2 and TNF-α-induced MMP-1 and MMP-9 synthesis. Cells with the phenotype KIR+CD45+CD56+/?CD3? were significantly increased in fCD muscle compared to all other groups, expressed Rα1 and membrane IL-13, and transcribed high levels of IL-13. In explanted CD muscle, these cells did not phosphorylate STAT6 in response to exogenous IL-13. Conclusions The data indicate that in fibrotic intestinal muscle of Crohn’s patients, the IL-13 pathway is stimulated, involving a novel population of infiltrating IL-13Rα1+, KIR+ innate lymphoid cells, producing IL-13 which inhibits fibroblast MMP synthesis. Consequently, matrix degradation is down-regulated and this leads to excessive collagen deposition. 


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