垂體腺瘤指的是垂體組織細(xì)胞發(fā)生的腫瘤，生前無(wú)任何臨床表現(xiàn)，在常規(guī)尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的約占10%～20%，MRI隨機(jī)檢查垂體腺瘤可達(dá)10%或更多，目前已成為許多大型綜合性醫(yī)院內(nèi)分泌科的第三位常見(jiàn)病。垂體催乳素瘤在功能性垂體腺瘤中是最常見(jiàn)的疾病，約占垂體腺瘤的50%，女性的發(fā)病率比男性高，臨床上催乳素瘤除以高催乳素血癥為特征外，還可以出現(xiàn)腺瘤體積增大對(duì)鞍區(qū)的占位效應(yīng)。但值得強(qiáng)調(diào)的是，在功能性垂體腺瘤中催乳素瘤的治療仍以藥物治療為首選，現(xiàn)已取代手術(shù)與放射治療成為治療催乳素瘤的主要手段，適合于約90%的催乳素瘤患者，無(wú)論催乳素微腺瘤或大腺瘤均可應(yīng)用，可降低催乳素水平、減少溢乳，縮小腫瘤，恢復(fù)月經(jīng)和生育，在療效、安全性與改善內(nèi)分泌功能方面，優(yōu)于手術(shù)與放射治療，對(duì)巨/大腺瘤的治療療效尤為突出。催乳素瘤的治療需要有內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放射治療科以及生殖醫(yī)學(xué)科等專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)的規(guī)范診治，才能明顯提高療效。不同個(gè)體的病情差異，強(qiáng)調(diào)治療的個(gè)體化，合理應(yīng)用綜合治療，重視治療后的長(zhǎng)期隨訪管理和神經(jīng)內(nèi)分泌的康復(fù)治療。本文簡(jiǎn)要介紹垂體催乳素瘤的臨床特征與診療決策。

    一、垂體催乳素瘤的臨床特征

    催乳素瘤的臨床特征因性別而有所差異，但主要有腫瘤高功能分泌催乳素導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)與腫瘤增大導(dǎo)致的鞍區(qū)占位效應(yīng)兩大臨床癥候群。

    （一）腺瘤高功能分泌催乳素所致的臨床癥候群

    1.女性患者：主要表現(xiàn)為溢乳、閉經(jīng)與不孕溢乳和閉經(jīng)，由Chiari于19世紀(jì)報(bào)道，也稱(chēng)Chiari-Frommel綜合征，包括未哺乳的女性患者出現(xiàn)產(chǎn)后溢乳、閉經(jīng)、子宮-卵巢萎縮。溢乳最常見(jiàn)的原因是高催乳素血癥，其可使女性在非妊娠期及非哺乳期出現(xiàn)溢乳，溢乳率約為27.9%，同時(shí)合并溢乳與閉經(jīng)者約占75.4%。大多數(shù)女性患有所謂特發(fā)性溢乳和閉經(jīng)者都存在功能性催乳素瘤。

    催乳素瘤所致的高催乳素血癥可引起閉經(jīng)（或女性月經(jīng)失調(diào)）和不孕（或生殖功能障礙）。當(dāng)催乳素輕度升高時(shí)（100～150ng/ml）可引起黃體功能不足、反復(fù)自然流產(chǎn)；而隨著血清催乳素水平的進(jìn)一步升高，可出現(xiàn)排卵障礙，臨床表現(xiàn)為功能性子宮出血、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)及不孕癥。除催乳素瘤之外的其他鞍區(qū)垂體腫瘤壓迫了垂體柄，也會(huì)因“垂體柄效應(yīng)”使催乳素水平增高而導(dǎo)致溢乳。

    長(zhǎng)期的高催乳素血癥可因雌激素水平過(guò)低導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，出現(xiàn)骨密度減低、進(jìn)行性的骨痛等癥狀。

    2.男性患者：主要表現(xiàn)為勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）、性欲減退與不育。催乳素瘤是導(dǎo)致男性ED的常見(jiàn)原因之一，因此，ED也常為男性高催乳素血癥的最早臨床表現(xiàn)之一。目前認(rèn)為睪酮水平下降可能是導(dǎo)致男性ED的機(jī)制之一，但不少患者血睪酮水平完全正常，卻仍然表現(xiàn)出明顯的ED，說(shuō)明高催乳素血癥對(duì)陰莖勃起功能可能有直接的作用。不能射精和性高潮障礙等也是催乳素瘤常見(jiàn)的性功能障礙的表現(xiàn)。高催乳素血癥時(shí)下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）的頻率和幅度均明顯減低，使垂體分泌促黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）的頻率和幅度也減退、睪丸合成睪酮的量明顯下降，而引起性欲減退，表現(xiàn)為對(duì)性行為興趣下降甚至消失，精子生成的功能明顯下降。男性第二性征減退，可表現(xiàn)為胡須生長(zhǎng)速度變慢，發(fā)際前移，陰毛稀疏、睪丸變軟、肌肉松弛以及出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育。

    （二）腺瘤增大導(dǎo)致的鞍區(qū)占位效應(yīng)

    腫瘤對(duì)鞍區(qū)占位的臨床表現(xiàn)包括頭痛、視力下降、視野缺損和其他顱神經(jīng)壓迫癥狀、癲癇發(fā)作、腦積液鼻漏等。腫瘤的大小一般可分為微腺瘤（直徑<10mm）、大腺瘤（直徑>10mm）、巨大腺瘤（直徑>40mm），巨大腺瘤可向鞍外生長(zhǎng)，破壞蝶鞍，向鞍旁、鞍上侵襲。但無(wú)論巨大腺瘤、大腺瘤抑或是微腺瘤均可表現(xiàn)為侵襲性生長(zhǎng)。

    催乳素瘤直徑>10mm者可因壓迫鞍膈而有嚴(yán)重頭痛；腺瘤若向鞍上生長(zhǎng)可壓迫視交叉出現(xiàn)視力減退-視野缺損，主要表現(xiàn)為顳側(cè)偏盲或雙顳側(cè)上方偏盲；向鞍上生長(zhǎng)還可以直接損害下丘腦功能而出現(xiàn)尿崩癥、睡眠異常、食欲亢進(jìn)或減退、體溫調(diào)節(jié)障礙、自主神經(jīng)功能失常、性早熟、性腺功能減退、人格異常等下丘腦綜合征；向鞍旁生長(zhǎng)則可侵襲海綿竇，壓迫第3、4、6對(duì)顱神經(jīng)而引起眼瞼下垂、眼外肌麻痹和復(fù)視，還可影響第5對(duì)顱神經(jīng)的眼支和上頜支而有神經(jīng)麻痹、感覺(jué)異常等。約15%～20%的患者存在腺瘤內(nèi)自發(fā)性出血，少數(shù)患者發(fā)生急性垂體卒中，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛、嘔吐、視力急劇下降、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，甚至蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高、昏迷等危象。男性催乳素瘤患者常因血催乳素水平升高引起的癥狀輕、未能及時(shí)就診，導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，直到腫瘤體積較大，壓迫視交叉神經(jīng)引起視力、視野障礙或腺瘤卒中出現(xiàn)劇烈頭痛時(shí)才就診而獲得診斷。

    二、垂體催乳素瘤的實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查

    1.血清催乳素水平的測(cè)定：放射免疫、酶聯(lián)免疫以及化學(xué)發(fā)光等測(cè)定方法目前均廣泛地應(yīng)用于臨床測(cè)定血清催乳素水平，由于測(cè)定方法學(xué)的不同，催乳素的正常參考值范圍常不一致，可根據(jù)各實(shí)驗(yàn)室的具體情況制定正常參考值，但目前尚缺乏催乳素測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)化的研究。目前大多數(shù)臨床內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室對(duì)于臨床癥狀與體征較明顯的催乳素瘤血清催乳素水平一般定于>200ng/ml，若催乳素水平>300ng/ml，結(jié)合鞍區(qū)MRI影像學(xué)檢查，則可明確或肯定診斷催乳素瘤，但如催乳素水平<200ng/ml，需要與其他藥物和（或）其他慢性疾病，甚至生理性原因?qū)е碌母叽呷樗匮Y作鑒別診斷。

    有的患者用藥史非常隱匿，需要充分了解病史，如在使用消化系統(tǒng)藥物、神經(jīng)精神類(lèi)藥物和妊娠情況下，有時(shí)血清催乳素水平可>200ng/ml。在采血測(cè)定血清催乳素時(shí)，應(yīng)避免所有可能導(dǎo)致催乳素水平升高的生理和藥物因素。由于血清催乳素水平受許多生理因素和應(yīng)激影響，因此測(cè)定血清催乳素水平應(yīng)有嚴(yán)格的采血要求，一般在安靜、清醒、無(wú)應(yīng)激狀態(tài)下，上午10～11時(shí)之間取血測(cè)定為宜，催乳素水平顯著高于正常者一次檢查即可確定，但當(dāng)催乳素水平測(cè)定結(jié)果在正常上限3倍以下時(shí)，應(yīng)重復(fù)檢測(cè)2次以上，核實(shí)結(jié)果的可靠性。

    臨床上常存在高催乳素血癥但卻缺乏相應(yīng)可預(yù)期出現(xiàn)的臨床癥狀，如無(wú)性功能減退、溢乳、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松等相關(guān)癥狀出現(xiàn)。這可能是因?yàn)楦叻肿恿看呷樗兀ɑ蚓薹肿哟呷樗兀┰谘h(huán)中占主導(dǎo)的緣故，一般情況下催乳素是一種分子量為23kD的單鏈多肽，但其分子量也可以為更大的高分子量催乳素（50kD和150kD）。因分子量為150kD的催乳素，其生物活性很低，雖然循環(huán)測(cè)定催乳素水平較高，卻較少出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。通常情況下循環(huán)血液中以催乳素分子量22kD類(lèi)為主。對(duì)高分子量催乳素血癥的篩查可以通過(guò)對(duì)血清樣本進(jìn)行聚乙烯乙二醇沉淀完成。個(gè)別患者有典型高催乳素血癥和垂體腺瘤鞍區(qū)占位的臨床表現(xiàn)，而實(shí)驗(yàn)室測(cè)定催乳素值卻很低或基本正常，可能因?yàn)榇呷樗厮教咴斐蒱igh-dosehook效應(yīng)（HOOK）現(xiàn)象，可通過(guò)用倍比稀釋的方法重復(fù)測(cè)定患者血清催乳素水平。

    2.垂體催乳素細(xì)胞分泌儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)：若臨床上MRI檢查發(fā)現(xiàn)存在鞍區(qū)占位，但血清催乳素水平僅輕至中度升高，也排除了其他促使催乳素分泌的生理與病理因素，此時(shí)往往需要評(píng)價(jià)與判斷垂體催乳素細(xì)胞的分泌儲(chǔ)備功能。較為常用的激發(fā)催乳素細(xì)胞分泌的方法有兩種，分別是促甲狀腺素釋放激素（TRH）興奮試驗(yàn)和甲氧氯普胺（胃復(fù)安）試驗(yàn)。（1）TRH興奮試驗(yàn)：正常健康女性1次靜脈注射TRH100～400μg,15～30min后催乳素較用藥前升高5～10倍、促甲狀腺素（TSH）升高2倍。而垂體催乳素瘤患者的催乳素升高不到1倍。（2）甲氧氯普胺試驗(yàn)：靜脈注射甲氧氯普胺（胃復(fù)安）10mg，分別于注射前、注射后20、30和60min采血測(cè)催乳素水平。注射甲氧氯普胺后催乳素高峰出現(xiàn)于20～30min，正常男性催乳素峰值比對(duì)照值增加5～7倍，正常女性增加7～16倍；垂體前葉功能減退者甲氧氯普胺用藥后催乳素水平改變不明顯；可鑒別功能性泌乳和催乳素瘤，前者催乳素水平升高2～3倍，后者升高不明顯。

    3.腺垂體、神經(jīng)垂體及相應(yīng)靶腺功能的評(píng)價(jià)：腺垂體功能的評(píng)價(jià)需測(cè)定FSH、LH、TSH、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、生長(zhǎng)激素（GH）、催乳素水平，其中GH分泌儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)需做胰島素耐量試驗(yàn)（ITT），相應(yīng)靶腺功能的評(píng)價(jià)應(yīng)包括甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)激素、性腺激素以及胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-1）/重組人胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）的測(cè)定。神經(jīng)垂體功能的基礎(chǔ)評(píng)價(jià)應(yīng)包括記錄24h出入量、尿比重、血尿滲透壓、電解質(zhì)以及血漿抗利尿激素（ADH）的測(cè)定以初步確定是否存在尿崩癥，以及隨后用于確診的禁水-加壓試驗(yàn)。

    4.催乳素瘤的影像學(xué)檢查：鞍區(qū)MRI薄掃與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)是目前影像學(xué)診斷垂體催乳素瘤最有價(jià)值的檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)為輕度高催乳素血癥而沒(méi)找到明確病因或血清水平催乳素>100ng/ml均應(yīng)行鞍區(qū)MRI薄掃與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像學(xué)檢查，以排除或確定是否存在鞍區(qū)腫瘤和（或）壓迫垂體柄的腫瘤以及空蝶鞍綜合征等。MRI檢查常規(guī)應(yīng)包括薄層、小FOV的矢狀位和冠狀位T1WI序列，且需至少一個(gè)平面的T2WI。盡管臨床上有時(shí)MRI平掃即可提出較確定的診斷，仍建議同時(shí)行鞍區(qū)增強(qiáng)檢查，可發(fā)現(xiàn)直徑3mm的微腺瘤，而且可顯示下丘腦、垂體柄與鄰近相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征，病變檢出率更高，疑為微腺瘤時(shí)應(yīng)行鞍區(qū)MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查，對(duì)于臨床判斷鞍區(qū)占位病變的性質(zhì)有肯定價(jià)值。

    三、催乳素瘤的診斷與鑒別診斷

    催乳素瘤的臨床診斷思路與其他內(nèi)分泌疾病一致，通過(guò)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史與臨床癥狀、仔細(xì)的體格檢查，包括神經(jīng)系統(tǒng)、眼底、視力、視野檢查，相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等，對(duì)于垂體催乳素瘤的診斷提供重要依據(jù)，首先明確功能診斷，其次明確病變部位定位診斷，最后對(duì)病因進(jìn)行鑒別診斷。在實(shí)驗(yàn)室檢查中各種腺垂體激素（GH、催乳素、TSH、ACTH、FSH/LH）及其動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)對(duì)診斷和鑒別診斷可提供一定的參考和療效的判斷，最終病因診斷取決于病理學(xué)檢查。

    臨床上應(yīng)詳細(xì)鑒別與排除繼發(fā)的高催乳素血癥。非催乳素瘤所致的繼發(fā)性高催乳素血癥的常見(jiàn)原因有生理性、藥理性、病理性和特發(fā)性四大類(lèi)，如發(fā)現(xiàn)催乳素水平<200ng/ml，需詳細(xì)采集病史，針對(duì)性地從多方面了解可能導(dǎo)致高催乳素血癥的生理性、藥理性和病理性等繼發(fā)原因。如仔細(xì)了解患者的月經(jīng)史、分娩史、手術(shù)史，既往有無(wú)治療消化疾病、精神疾病等服藥史，采血時(shí)有無(wú)應(yīng)激狀態(tài)（如運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)）等。

    四、垂體催乳素瘤的治療策略

    治療目標(biāo)為抑制和糾正過(guò)多的催乳素分泌以及消除或減輕瘤體對(duì)鞍區(qū)的占位效應(yīng)，防止腫瘤對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)的損毀；盡可能多地保留垂體功能；如出現(xiàn)垂體功能低下應(yīng)及時(shí)和恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用靶腺激素替代治療。應(yīng)從腫瘤的解剖、病理生理和患者的全身情況來(lái)制定個(gè)體化的具體治療措施。主要治療方法有藥物治療、手術(shù)治療、放射治療三種方法。

    1.藥物治療：以多巴胺受體激動(dòng)劑為主的藥物治療已成為國(guó)內(nèi)外催乳素瘤的首選治療，最常用的是溴隱亭，另有卡麥角林、喹高利特及培高利特已有國(guó)家用于臨床。我國(guó)僅有溴隱亭被批準(zhǔn)用于臨床，本文主要復(fù)習(xí)溴隱亭的臨床應(yīng)用。

    溴隱亭是一種半合成麥角生物堿多巴胺受體激動(dòng)劑，能夠有效地減少催乳素的合成和分泌，并能縮小腫瘤體積，降低培養(yǎng)的催乳素腫瘤細(xì)胞的分化速率，延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。經(jīng)過(guò)近30年的臨床應(yīng)用，業(yè)已證明溴隱亭治療催乳素瘤的療效與安全性，為有生育要求的催乳素瘤患者首選治療藥物。

    臨床應(yīng)用要點(diǎn)：溴隱亭治療須從小劑量開(kāi)始漸次增加，從睡前1.25mg開(kāi)始，遞增到需要的治療劑量，如果副反應(yīng)不大，患者耐受性較好，可在數(shù)天內(nèi)增加到治療量，也可較為緩慢遞增至治療劑量，常用有效治療劑量為每日2.5～10.0mg，分2～3次餐中及睡前服用，多數(shù)患者每日5.0～7.5mg已有效，而大腺瘤的治療劑量可能每日會(huì)超過(guò)10mg。藥物劑量的調(diào)整可根據(jù)血清催乳素水平的變化來(lái)進(jìn)行，達(dá)到療效后可在3～6個(gè)月內(nèi)分次緩慢減量到維持量，如果催乳素的水平和腫瘤體積在每日2.5mg溴隱亭治療的情況下仍然穩(wěn)定6個(gè)月以上，可以考慮再減劑量到最小維持量，大多數(shù)患者的最小維持劑量波動(dòng)在1.25～2.50mg/d。患者在減量和維持治療期間，應(yīng)定期觀察臨床表現(xiàn)、催乳素水平和影像學(xué)改變。

    對(duì)于催乳素微腺瘤患者，如能耐受溴隱亭的副作用，幾乎所有接受治療的微腺瘤患者在開(kāi)始治療后數(shù)天或幾周內(nèi)催乳素分泌均可恢復(fù)正常，隨后患者的性腺功能也逐步恢復(fù)，女性月經(jīng)多在2～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，有時(shí)可能在月經(jīng)未來(lái)之前發(fā)生妊娠，因此已婚女性患者在有規(guī)則性月經(jīng)恢復(fù)前，應(yīng)注意非藥物性避孕。若考慮生育，溴隱亭應(yīng)優(yōu)先選用，因?yàn)槠錇槎绦幬?，妊娠一?jīng)證實(shí)即可停用。

    對(duì)于催乳素大腺瘤患者，可觀察到溴隱亭治療能使約80%患者的腫瘤縮小，接受溴隱亭治療數(shù)天內(nèi)就可以觀察到視野的改善，如果早期進(jìn)行MRI影像學(xué)觀察，約2周左右就能發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑縮小。但與微腺瘤相比較，大腺瘤的催乳素水平可能不會(huì)完全恢復(fù)到正常，且腫瘤體積縮小與血清催乳素水平關(guān)聯(lián)性并不一致，血清催乳素水平下降早于腫瘤體積的縮小，如果體內(nèi)催乳素水平不下降，腫瘤的體積一般也不會(huì)縮小。隨著催乳素的下降，腫瘤體積的縮小，患者的腺垂體功能也會(huì)不斷改善，男性患者檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)血清中睪酮水平升高，精液質(zhì)量改善，A級(jí)與B級(jí)精子的數(shù)量逐漸增加，而女性患者月經(jīng)周期逐漸恢復(fù)，已婚女性患者發(fā)生妊娠的概率增加。

    溴隱亭的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、便秘，多數(shù)患者短時(shí)間內(nèi)可消失，可用小劑量起始逐漸加量的給藥方法以減少副作用，在遞增劑量時(shí)如出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象，可減少遞增劑量或延緩遞增時(shí)間。大劑量時(shí)可能發(fā)生雷諾現(xiàn)象和心律異常。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是初始劑量時(shí)少數(shù)患者發(fā)生體位性低血壓，故開(kāi)始時(shí)劑量一定要小，服藥時(shí)不要做可導(dǎo)致血壓下降的活動(dòng)如突然起立、熱水淋浴或長(zhǎng)期浸泡在水中。溴隱亭治療期間不要同時(shí)使用導(dǎo)致催乳素升高的藥物（如治療胃病的藥物）。長(zhǎng)期服用高于30mg/d劑量時(shí)，個(gè)別患者可能發(fā)生腹膜后纖維化。陰道內(nèi)應(yīng)用溴隱亭以減少不良反應(yīng)已有報(bào)道。

    應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是多巴胺受體激動(dòng)劑只是使催乳素瘤可逆性縮小，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，長(zhǎng)期治療后腫瘤可出現(xiàn)纖維化。若驟然停止治療后，催乳素瘤會(huì)恢復(fù)生長(zhǎng)，高催乳素血癥可再次出現(xiàn)，因此需要長(zhǎng)期小劑量維持治療，應(yīng)慎重對(duì)長(zhǎng)期病情穩(wěn)定的催乳素瘤患者作臨床治愈的結(jié)論。治療具體療程應(yīng)個(gè)體化，原則上是逐步減量，不可驟然停藥，每2～3個(gè)月定期隨訪，以防催乳素瘤復(fù)發(fā)，國(guó)外有學(xué)者主張?jiān)谘宕呷樗厮交謴?fù)正常后2～3年再減量，減至維持劑量治療1～2年后，如血清催乳素水平不再升高時(shí)（即初治期＋維持期約5年）可酌情考慮停藥。

    業(yè)已觀察到接受過(guò)溴隱亭治療的催乳素瘤患者瘤體中有血管周?chē)w維化表現(xiàn)，認(rèn)為這種纖維化可能會(huì)造成手術(shù)切除腫瘤困難。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)前期溴隱亭治療對(duì)手術(shù)成功率并沒(méi)有影響，相反，溴隱亭卻是催乳素大腺瘤經(jīng)蝶竇顯微手術(shù)的一種有效前期輔助治療手段。

    對(duì)溴隱亭抵抗、治療效果不滿(mǎn)意或不能耐受的患者，以及嚴(yán)重視交叉壓迫的患者可以改用卡麥角林、喹高利特或培高利特具有高效、長(zhǎng)效的D2受體特異性激動(dòng)劑或者直接選擇手術(shù)治療。

    2.催乳素瘤在妊娠時(shí)的處理：正常垂體在妊娠時(shí)會(huì)增大，至妊娠末期時(shí)垂體大小可達(dá)原來(lái)的136%。催乳素瘤在妊娠時(shí)也會(huì)增大。從視野出現(xiàn)異常檢查估計(jì)妊娠相關(guān)的腫瘤增大的發(fā)生率，微腺瘤女性患者約為1.4%，大腺瘤女性患者約為16%。另有報(bào)道估計(jì)大腺瘤增大的危險(xiǎn)性高達(dá)36%。雖然多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭已被用于妊娠期間防止腫瘤增大，但用藥仍需謹(jǐn)慎，盡可能減少致命劑量的藥物暴露。因此，在催乳素瘤妊娠情況下，應(yīng)該由多科醫(yī)師（包括神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、眼科）針對(duì)個(gè)體共同制定和討論各種治療的利弊。對(duì)于催乳素微腺瘤患者，妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)應(yīng)及時(shí)停用多巴胺激動(dòng)劑藥物治療，妊娠期間定期檢測(cè)視野，產(chǎn)后6周行鞍區(qū)MRI檢查；對(duì)于催乳素大腺瘤患者，腫瘤直徑≥10mm，妊娠后可酌情考慮用溴隱亭治療，以免腫瘤明顯長(zhǎng)大，如用溴隱亭治療后，視野缺損繼續(xù)擴(kuò)大，則應(yīng)考慮經(jīng)蝶竇手術(shù)治療或早期引產(chǎn)。建議妊娠期大腺瘤患者均應(yīng)每2個(gè)月復(fù)查一次正式的視野測(cè)定，弱視力受到威脅或出現(xiàn)垂體卒中（腫瘤出血）應(yīng)考慮大劑量類(lèi)固醇或經(jīng)蝶竇手術(shù)治療，大腺瘤患者產(chǎn)后6周也應(yīng)行鞍區(qū)MRI檢查。

    沒(méi)有證據(jù)表明其他多巴胺激動(dòng)劑安全性較溴隱亭低，但妊娠期服用其他多巴胺激動(dòng)劑還沒(méi)有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為避免妊娠期間發(fā)生腫瘤增大相關(guān)神經(jīng)并發(fā)癥，推薦催乳素瘤女性患者在計(jì)劃懷孕前應(yīng)測(cè)試對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的敏感性。如果腫瘤對(duì)多巴胺激動(dòng)劑不敏感，且相應(yīng)腫瘤較小，采取手術(shù)治療為宜。如催乳素大腺瘤對(duì)藥物治療不敏感，又向鞍上生長(zhǎng)壓迫視交叉，妊娠后視力受損的可能性更大，就有必要在計(jì)劃妊娠前行手術(shù)治療。

    3.手術(shù)治療：經(jīng)蝶竇入路手術(shù)切除催乳素瘤在20世紀(jì)70年代早期重新興起，也是微腺瘤和大多數(shù)大腺瘤的首選術(shù)式，開(kāi)顱手術(shù)僅用于腫瘤在鞍區(qū)有廣泛侵襲的病例，開(kāi)顱手術(shù)由于腫瘤本身的廣泛侵襲和手術(shù)并發(fā)癥，出現(xiàn)的后遺癥較多和手術(shù)死亡率也相對(duì)較高。

    手術(shù)適應(yīng)癥包括對(duì)多巴胺激動(dòng)劑抵抗的催乳素瘤患者（催乳素瘤對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的反應(yīng)個(gè)體差異較大，對(duì)溴隱亭、培高利特和卡麥角林抵抗的患者大約分別為24%、13%和11%）、部分不能耐受多巴胺激動(dòng)劑副作用的患者、用于無(wú)功能垂體腺瘤、合并有高催乳素血癥的其他非催乳素細(xì)胞腺瘤、腺瘤已嚴(yán)重壓迫視交叉與視神經(jīng)者、在充分知情各種治療的利弊后患者仍堅(jiān)持首選手術(shù)而拒絕藥物治療者，以及婦女在妊娠期間催乳素大腺瘤增大到可能威脅視力時(shí)的預(yù)防性經(jīng)蝶竇入路手術(shù)。

    與其他功能性垂體腺瘤一樣，手術(shù)治療催乳素瘤的成功率與腫瘤大小和血清催乳素水平成反相關(guān)。雖然催乳素微腺瘤占位病變的手術(shù)完全切除率較高，但高催乳素血癥的復(fù)發(fā)率也相對(duì)較高，目前估計(jì)催乳素微腺瘤病變?cè)谑中g(shù)完全切除后（初被誤認(rèn)為治愈）又復(fù)發(fā)高催乳素血癥約占17%，微腺瘤手術(shù)死亡率約0.3%，術(shù)后并發(fā)癥約0.4%。一般來(lái)說(shuō)微腺瘤手術(shù)安全性較高，但相對(duì)治愈率高的病例其并發(fā)癥也相應(yīng)增多，主要包括腺垂體功能減退、出血、腦脊液鼻漏、中樞性尿崩癥以及感染等。隨著神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)及內(nèi)鏡等儀器設(shè)備的發(fā)展、微創(chuàng)技術(shù)水平的提高使經(jīng)蝶竇入路手術(shù)更精確、損傷更小、并發(fā)癥也隨之減少，因此，經(jīng)蝶竇入路手術(shù)也是催乳素瘤患者除藥物治療之外的另一選擇。微腺瘤的經(jīng)蝶竇入路手術(shù)臨床治愈率在高水平的神經(jīng)外科中心可以達(dá)到60%～90%，但需要強(qiáng)調(diào)的是，在不同的醫(yī)院和不同的神經(jīng)外科醫(yī)師之間可以有較大的差異。

    臨床上催乳素大腺瘤難以達(dá)到完全切除，尤其是大的侵襲性腺瘤，大腺瘤患者術(shù)后血清催乳素正常率僅有32%，其中復(fù)發(fā)率又達(dá)19%。在手術(shù)后催乳素水平?jīng)]有恢復(fù)正常的大腺瘤患者，術(shù)后幾乎全部復(fù)發(fā)。催乳素瘤大腺瘤手術(shù)的死亡率<1%，手術(shù)后并發(fā)癥在6%左右。對(duì)手術(shù)后催乳素沒(méi)有恢復(fù)正常的患者，應(yīng)該及時(shí)聯(lián)合服用溴隱亭或其他長(zhǎng)效多巴胺類(lèi)似藥物治療。仍需要強(qiáng)調(diào)的是，手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)非常重要，較少做此類(lèi)手術(shù)的神經(jīng)外科醫(yī)師的手術(shù)治愈率并不樂(lè)觀。

    雖然多巴胺激動(dòng)劑為大多數(shù)希望生育的女性催乳素瘤患者的首選治療，但在下列情況下，仍然可以考慮首選手術(shù)治療：對(duì)強(qiáng)烈希望生育，同時(shí)不能耐受溴隱亭的患者；患者不希望服藥或服藥依從性差；服藥后，催乳素下降不明顯或仍在進(jìn)展性升高的患者，應(yīng)該考慮選用經(jīng)蝶竇手術(shù)切除腫瘤。

    4.放射治療：對(duì)垂體催乳素瘤，放射治療的應(yīng)用有限，既往資料顯示，放射治療后僅25%的患者催乳素水平恢復(fù)正常，而垂體功能減退發(fā)生率隨時(shí)間累積可達(dá)12.5%～80.0%，另外還可能有視神經(jīng)和下丘腦功能的損傷。鑒于藥物治療療效顯著，放射治療已很少用于催乳素瘤的治療。主要適應(yīng)癥為：經(jīng)過(guò)藥物和手術(shù)治療后，腫瘤仍迅速生長(zhǎng)或仍有腫瘤殘余的患者；或不能耐受藥物治療副作用的患者；有手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)的患者以及部分不愿長(zhǎng)期服藥的患者。

    放射治療的方法常分為傳統(tǒng)放射治療與立體定向放射外科治療兩類(lèi)。傳統(tǒng)放射治療又包括普通放射治療、適形放射治療。立體定向放射外科治療包括γ-刀、X-刀、質(zhì)子射線等技術(shù)。傳統(tǒng)放射治療因照射野相對(duì)較大，多會(huì)出現(xiàn)遲發(fā)性全垂體功能減退等并發(fā)癥，僅用于侵襲性巨大催乳素瘤的術(shù)后輔助治療。立體定向放射外科治療適用于腫瘤與視交叉之間的距離大于3～5mm，且邊界清晰的小型腫瘤，巨大腺瘤在放射治療后可能因組織放射性炎性腫脹，會(huì)加重壓迫視交叉與視神經(jīng)，可導(dǎo)致視力的進(jìn)一步損害。一次性治療劑量可能需達(dá)到18～30Gy。多巴胺激動(dòng)劑可能具有放射保護(hù)作用，建議在放射治療催乳素瘤期間宜停用多巴胺激動(dòng)劑治療。立體定向放射外科治療后，2年內(nèi)也僅有25%～29%的患者血清催乳素恢復(fù)正常，多數(shù)患者可能仍需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪或繼續(xù)用多巴胺激動(dòng)劑藥物治療。

    約有12%～100%的患者在傳統(tǒng)放射治療2～10年后出現(xiàn)下丘腦-垂體功能減退，另有1%～2%的患者可能會(huì)出現(xiàn)視力障礙或放射性顳葉壞死。立體定向放射外科治療后也可損傷下丘腦-垂體功能，出現(xiàn)垂體功能減退和視力障礙。應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)的是放射治療對(duì)育齡期催乳素瘤女性患者生育能力的影響較為嚴(yán)重。

    5.治療后的隨訪觀察：多巴胺激動(dòng)劑治療催乳素瘤后大多數(shù)患者的臨床生化指標(biāo)與癥狀都會(huì)有顯著的改善，約80%的大腺瘤可縮小，但無(wú)論是血清催乳素水平的下降抑或是腺瘤體積的縮小，臨床觀察到呈可逆性的表現(xiàn)，因此，需長(zhǎng)期用藥維持治療，停用溴隱亭后2年內(nèi)多數(shù)患者高催乳素血癥可能復(fù)發(fā)，腺瘤會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)。停藥后絕經(jīng)（雌激素水平下降）可能是催乳素瘤不復(fù)發(fā)的一個(gè)因素，但催乳素瘤是否復(fù)發(fā)與年齡、性別、初始用藥劑量等均無(wú)定論。

    催乳素微腺瘤患者在初治期，如血清催乳素水平已降至正常、月經(jīng)周期恢復(fù)后，其有效初始治療劑量應(yīng)維持3～6個(gè)月不變，如此時(shí)病情仍穩(wěn)定可酌情考慮減量；而大腺瘤患者則應(yīng)復(fù)查鞍區(qū)MRI，確認(rèn)瘤體已明顯縮小，且血清催乳素正常后也可開(kāi)始減量。減量應(yīng)遵循緩慢、漸進(jìn)、小劑量的原則，不可驟然停止或超大劑量減量，一般每8～10周左右減1次，每次遞減量?jī)H1.25mg，以使血清催乳素水平正常的最小劑量為維持量，每3～6個(gè)月復(fù)查血清催乳素水平以確認(rèn)該最小維持劑量是否有效。在維持治療期間，如若再次出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或血清催乳素水平升高，應(yīng)查找如藥物、妊娠等原因，必要時(shí)復(fù)查MRI，但如血清催乳素正常而腺瘤體積不縮小，應(yīng)重新評(píng)估是否為非催乳素瘤或混合性垂體腺瘤，而需考慮手術(shù)或放射治療。

    催乳素瘤大腺瘤在治療前須常規(guī)作視野檢查，發(fā)現(xiàn)有視野缺損的患者，初治期即復(fù)查視野以明確藥物對(duì)視野的改善程度，如視野缺損嚴(yán)重的在初治期可每周查2次視野（已有視神經(jīng)萎縮的相應(yīng)區(qū)域的視野會(huì)永久性缺損）。對(duì)多巴胺激動(dòng)劑敏感的患者，通常在2周內(nèi)可改善視野，但存在明顯的個(gè)體差異。對(duì)視野缺損無(wú)改善或只有部分改善的應(yīng)在多巴胺激動(dòng)劑治療后1～3周內(nèi)復(fù)查MRI以決定是否需要經(jīng)蝶竇手術(shù)以緩解腫瘤的鞍區(qū)占位效應(yīng)對(duì)視交叉的壓迫。

    催乳素瘤無(wú)論手術(shù)抑或放射治療后，也應(yīng)積極隨訪和處理相關(guān)并發(fā)癥，均需要進(jìn)行全面的垂體與靶腺功能的評(píng)估。如存在垂體與靶腺功能減退的患者需要及時(shí)、恰當(dāng)?shù)亟o予相應(yīng)靶腺激素替代治療。手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)行MRI檢查，配合垂體-靶腺功能的評(píng)估，可了解腫瘤的切除程度與是否復(fù)發(fā)，以后每6個(gè)月可酌情復(fù)查一次，如術(shù)后仍有腫瘤殘余和（或）高催乳素分泌的患者，需要及時(shí)采用多巴胺激動(dòng)劑治療，必要時(shí)可考慮輔助放射治療。

    五、結(jié)語(yǔ)與展望

    盡管垂體催乳素瘤的診療策略涉及分子病因?qū)W、臨床診斷、臨床綜合治療等方面，但近年的研究熱點(diǎn)多集中在對(duì)多巴胺激動(dòng)劑抵抗的催乳素瘤以及侵襲性腺瘤的新治療策略，因此，探索催乳素瘤治療新靶點(diǎn)、分子病因?qū)W的治療手段與新的綜合臨床治療策略勢(shì)在必行。多巴胺激動(dòng)劑抵抗的催乳素瘤細(xì)胞上可表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，故有使用新型生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療的策略。治療膠質(zhì)瘤的化療藥物替莫唑胺用于多次復(fù)發(fā)的巨大侵襲性催乳素瘤已有成功治療的個(gè)案報(bào)道。業(yè)已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)與嚙齒類(lèi)垂體催乳素瘤均表達(dá)高水平的核受體如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）、視黃酸受體（retinoicacid receptor，RAR）以及雌激素受體，上述核受體可能成為潛在的藥物治療新靶點(diǎn)。已有研究觀察到在體外格列酮類(lèi)（PPAR-γ的人工合成配體）對(duì)雌激素誘導(dǎo)的大鼠催乳素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，另外，探索針對(duì)雌激素和（或）雌激素受體的藥物治療已帶來(lái)新希望。（垂體催乳素瘤的臨床特征與診療決策 鐘歷勇）