在阿法替尼的Ⅲ期試驗，LUX-Breast 1試驗中與曲妥珠單抗比較無優(yōu)勢后，近期在the Lancet Oncology上發(fā)表的LUX-Breast 3研究中，阿法替尼在HER2陽性晚期乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移方面，也得到了獲益無優(yōu)勢，但耐受較差的結(jié)果。至此，關(guān)于阿法替尼治療乳腺癌的其它研究也均中止了。

    高達(dá)一半的晚期HER2陽性乳腺癌患者最終會發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移1,2.初治應(yīng)用放療（以及對單發(fā)轉(zhuǎn)移灶患者進(jìn)行手術(shù)）仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是隨后的治療方案目前主要依據(jù)專家的觀點而不是良好的對照實驗的結(jié)果3.盡管目前有較好身體狀況且HER2陽性的腦轉(zhuǎn)移患者在確診后的中位生存時間已超過兩年4,但是這些患者最終往往死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展或化療的長期作用。目前仍亟需更好的方案以預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移。

    The Lancet Oncology近期發(fā)表了Javier Cortés團(tuán)隊的LUX-Breast 3試驗結(jié)果5.該試驗是一項Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗，在經(jīng)曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者皆用的治療后腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌患者群中，比較阿法替尼單藥（單藥組）、聯(lián)用長春瑞濱（兩藥組）與研究者自選方案（自選組）的療效。自選組中應(yīng)用最多的方案是曲妥珠單抗+長春瑞濱（11/43,26%）和拉帕替尼+卡培他濱（19%,8/43）。研究數(shù)據(jù)的收集僅1年多就完成了，凸顯出這方面臨床上需求難以滿足。

    研究的主要終點是12周時的患者獲益（定義為無CNS或CNS外進(jìn)展，無腫瘤相關(guān)的神經(jīng)癥狀惡化）。各組達(dá)到終點的情況分別為：自選組18/43（41.9%）；單藥組12/40（30.0%）；兩藥組13/38（34.2%），各兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。但含阿法替尼組均耐受性較差。

    盡管研究結(jié)果是陰性的，但是該研究是一項設(shè)計良好的研究，并為新藥開發(fā)和臨床治療提供了重要的信息。由于在該領(lǐng)域，目前缺乏獲批的藥物，因此在設(shè)計隨機(jī)試驗時的麻煩是目前并不存在公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案可作為對照組。在單組研究中，通常會將拉帕替尼的臨床試驗結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)6-8,但是關(guān)于拉帕替尼的研究越來越多，使得同期非對照研究的結(jié)果變得難以解釋。Cortés團(tuán)隊采用了一種務(wù)實的方式——允許研究者自行選擇有活性的對照方案，從而獲得了最可靠的基準(zhǔn)值，并因此可以對照評估新藥，尤其在放療后評估新藥。

    值得指出的是，在接受過大量治療的患者中，單藥組和研究者選擇組的中位總生存大約為1年。自選組中，6/43（14%）的患者達(dá)到了CNS客觀緩解，中位緩解持續(xù)時間為192天。與其它研究的數(shù)據(jù)相比，這個結(jié)果支持將重復(fù)放療方案變?yōu)槿硇运幬镏委煼桨?。此外，他們?qiáng)烈反對由于認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移患者期望壽命較短而普遍將其排除于早期臨床試驗的做法。

    在HER2治療的領(lǐng)域中，目前正在研究的藥物種類非常多，而這項研究則體現(xiàn)出人們對這些藥物在CNS的活性和耐受性方面的差異越來越重視。最初的阿法替尼治療HER2陽性乳腺癌患者的Ⅱ期試驗9就排除了腦轉(zhuǎn)移的患者，最終得到了與拉帕替尼的既往研究數(shù)據(jù)相比，阿法替尼有相似活性的結(jié)果。盡管如此，阿法替尼也已進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗（LUX-Breast 1）10,該試驗比較在曲妥珠單抗經(jīng)治的無CNS轉(zhuǎn)移的患者中，曲妥珠單抗+長春瑞濱與阿法替尼+長春瑞濱的療效。盡管兩組中腫瘤緩解和無進(jìn)展生存的數(shù)據(jù)相似，但是總生存和安全性方面曲妥珠單抗組較好。鑒于這兩項研究的結(jié)果，目前在乳腺癌領(lǐng)域中止了對阿法替尼進(jìn)一步應(yīng)用的研究。作為反思，在將一種藥物用于治療乳腺癌的臨床試驗之前，研究者應(yīng)當(dāng)首先評估該藥在CNS的活性。盡管在阿法替尼的Ⅱ期（10%的患者達(dá)到客觀緩解）和Ⅲ期（46%的患者達(dá)到客觀緩解）試驗中，都表現(xiàn)出了很好的顱外活性，但是Cortés團(tuán)隊指出阿法替尼在CNS無應(yīng)答。這項結(jié)果同樣是對“不能簡單的將顱外活性推廣為腦內(nèi)活性”的觀點的重要支持。這不單純的是由于血腦屏障而導(dǎo)致腦內(nèi)濃度的差異11,同時也因為腦內(nèi)腫瘤微環(huán)境和腫瘤生物學(xué)都存在本質(zhì)上的差異。

    因此，在新藥開發(fā)過程中出現(xiàn)了可喜的趨勢——在新藥試驗中腦轉(zhuǎn)移活性也列為評估項目。在Neratinib（NCT01494662）、ONT-380（ARRY-380;NCT01921335和NCT02025192）、KD019（NCT02154529）、cabozantanib（NCT02260531）及abemaciclib（NCT02308020）的研究中，均進(jìn)行了腦轉(zhuǎn)移活性的檢測并在等待結(jié)果。鑒于晚期HER2陽性乳腺癌患者高發(fā)CNS轉(zhuǎn)移，新藥在CNS的評估不應(yīng)再被看作是可有可無的。

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    原文編譯自：Better treatments needed for breast cancer brain metastases.Lancet Oncol, November 16, 2015.