作者：第二軍醫(yī)大學(xué)，學(xué)員旅學(xué)員一隊(duì)  時(shí)佳子；長海醫(yī)院研究生隊(duì)  翟曉  陳曉  崔進(jìn)綜述；海醫(yī)系航空醫(yī)學(xué)教研室  孫學(xué)軍審校

    甲烷無色無味，是自然界中天然氣和沼氣的主要成分，空氣中含量較少，甲烷的化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定。人體結(jié)腸中的厭氧菌通過無氧酵解分解攝入的食物產(chǎn)生包括二氧化碳、氫氣、甲烷等多種氣體。這些腸道氣體參與了許多生物功能的調(diào)節(jié)，與一些胃腸道疾病密切相關(guān)。有學(xué)者稱其為“氣體遞質(zhì)”.有研究提示，甲烷與結(jié)直腸癌、憩室病、腸易激綜合征、炎癥性腸病等腸道疾病相關(guān)。以下就甲烷在人體胃腸道疾病中作用研究進(jìn)展作一簡要綜述。

    一、腸道甲烷的產(chǎn)生和排出

    人體內(nèi)的甲烷主要由腸道內(nèi)的產(chǎn)甲烷菌無氧酵解糖類產(chǎn)生。新生兒腸道內(nèi)即可檢測到產(chǎn)甲烷菌的定植，其主要來源于分娩過程中母體**和腸道內(nèi)的菌群。人體中的產(chǎn)甲烷菌隨年齡增長而變化，至青少年階段基本穩(wěn)定，并達(dá)到成人水平。其主要分布在結(jié)腸中，并與糞便的黏稠度有關(guān)，左半結(jié)腸中糞便較硬，則產(chǎn)甲烷菌更占優(yōu)勢。在小腸細(xì)菌過度生長的病人小腸中也發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)甲烷菌的存在。有研究認(rèn)為，十二指腸菌群中產(chǎn)甲烷菌占20%.

    產(chǎn)甲烷菌是一類厭氧菌，主要為史氏甲烷短桿菌（Methanobrevibacter Smithii），其他還有擬桿菌和梭菌等菌屬。它們以氫氣和二氧化碳為底物，產(chǎn)生甲烷和水，反應(yīng)方程式為4H2+CO2→CH4+2H20.因而，甲烷的產(chǎn)生過程與氫氣密不可分，在利用氫氣方面產(chǎn)甲烷菌與其他一些細(xì)菌存在著競爭關(guān)系，如硫酸還原菌、產(chǎn)乙酸菌等。

    人體本身較少利用甲烷，約80%通過腸道排氣排出，其余20%可穿過腸道黏膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，最終通過肺呼吸排出。成人中約1/3可通過呼吸試驗(yàn)檢測到甲烷，這與地域、性別、年齡、社會經(jīng)濟(jì)水平等因素有關(guān)。其他2/3的人群雖在呼出氣體中檢測不到甲烷，但在大部分人的糞便中都能檢測到產(chǎn)甲烷菌。Wearer等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糞便中產(chǎn)甲烷菌達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)（>108/g），在呼吸氣體中即可檢測到甲烷。

    二、甲烷與腸道疾病

    以往認(rèn)為甲烷化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不參與人體的生理代謝活動(dòng)。然而，近些年的研究發(fā)現(xiàn)，無論是動(dòng)物模型或是人體試驗(yàn)都證明甲烷可以影響胃腸道神經(jīng)肌肉功能，呼吸試驗(yàn)中所測得甲烷量與腸傳送時(shí)間成正比，盡管其機(jī)制尚不明確。因此，甲烷可能與腸道功能、腸道疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

    結(jié)直腸癌  近30年來在我國的患病率和病死率呈上升趨勢。2011年，我國的腫瘤流行病數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌在所有癌癥中排名第五。結(jié)直腸癌在以肉食為主，缺乏蔬菜、水果攝入的群體中患病率較高，這可能由腸道菌群的改變所導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌生長受到抑制，厭氧菌大量繁殖。目前，大多數(shù)的臨床試驗(yàn)已證實(shí)了甲烷與結(jié)直腸癌的相關(guān)性，關(guān)于其作用機(jī)制提出了一系列的假說。Haines等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌高患病人群中糞膽汁和厭氧菌含量明顯高于低患病率人群，呼出甲烷量是低患病率人群的2倍，認(rèn)為大腸中厭氧菌對膽汁酸的脫氫作用產(chǎn)生了致癌物質(zhì)，增加了結(jié)腸癌的患病率。結(jié)腸內(nèi)的微生物可通過糖特異性凝集素樣機(jī)制與結(jié)腸內(nèi)分泌物連接，產(chǎn)甲烷菌也不例外。Gold等發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌病人中，結(jié)腸黏蛋白抗原（結(jié)腸上皮的主要分泌物）蛋白質(zhì)/糖類的比值有所提高，為產(chǎn)甲烷菌的生長提供較好的環(huán)境。因此，腫瘤誘導(dǎo)的連接位點(diǎn)的改變可促進(jìn)產(chǎn)甲烷菌的定植。Newmark等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腫瘤高危組病人的糞便pH值大于低危組，表明中性或弱堿的環(huán)境能促進(jìn)產(chǎn)甲烷菌的生長和甲烷的產(chǎn)生。此外，腫瘤占位可導(dǎo)致腸腔部分梗阻，腸內(nèi)容物排空延遲，加重了腸內(nèi)厭氧狀態(tài)，促進(jìn)了產(chǎn)甲烷細(xì)菌的生長，延長產(chǎn)甲烷菌作用的時(shí)間。

    目前，對結(jié)直腸癌的治療主要有手術(shù)切除和放、化療。有研究發(fā)現(xiàn)，較低的甲烷產(chǎn)量與腹部不適有關(guān)，可能是右半結(jié)腸、直腸癌的特征性標(biāo)志。結(jié)直腸癌術(shù)后5-氟尿嘧啶輔助化療可降低腫瘤的復(fù)發(fā)，但有明顯的胃腸道毒性，如腹瀉和便秘。近期Holma等研究發(fā)現(xiàn)，腸道甲烷與此類病人癥狀明顯相關(guān)。甲烷陽性的病人腹瀉減少，便秘增加。還有部分學(xué)者認(rèn)為，結(jié)直腸癌病人呼出甲烷量與健康人比并無明顯差別。Hof等發(fā)現(xiàn)甲烷的呼出量與結(jié)直腸癌息肉的多發(fā)性和位置并無關(guān)聯(lián)，以此檢測并不能作為普通人群癌前病變的篩查方法。土著黑種人是世界上結(jié)直腸癌患病率最低的人種，但腸道中產(chǎn)甲烷菌的數(shù)量卻很大。

    腸易激綜合征（IBS）  IBS是常見胃腸道疾病，患病率>15%.主要癥狀有腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等，可分為便秘為主和腹瀉為主的腸易激綜合征（C-IBS和D-IBS）。病因可能與腸動(dòng)力改變、外周和中樞感覺障礙、應(yīng)激過度反應(yīng)有關(guān)。有研究表明，IBS的病人胃腸道菌群改變，細(xì)菌酵解異常，產(chǎn)氣量明顯高于健康組。甲烷氣體主要與C-IBS存在相關(guān)性，且產(chǎn)甲烷量與便秘的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，病人的主觀感受和客觀的排便情況與甲烷的產(chǎn)生量相對應(yīng)，即甲烷的產(chǎn)生會影響腸蠕動(dòng)。糞便通過腸道的平均時(shí)間與產(chǎn)甲烷菌量呈正相關(guān)，但其中的因果關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

    血清素與IBS的關(guān)系備受關(guān)注，95%的病人胃腸道中存在血清素。血清素可**腸蠕動(dòng)，減少便秘的發(fā)生。Pimentel等研究發(fā)現(xiàn)，呼出氣體甲烷陽性的IBS病人在進(jìn)食糖類1h后，血清素水平低于甲烷陰性者。因此，甲烷陽性可能提示餐后血清素反應(yīng)較弱，這可以解釋IBS病人便秘的癥狀。

    IBS的診斷是以癥狀為基礎(chǔ)的，目前仍缺乏特異性的檢查手段。呼吸試驗(yàn)中所檢測的甲烷可能會作為診斷C-IBS的生物標(biāo)記物。其敏感度和特異性分別為91.7%和81.3%.一項(xiàng)包含了1277名受試者參與的薈萃分析也證明甲烷陽性與C-IBS明顯相關(guān)。需要注意的是，甲烷在健康人群中也可以存在，而且C-IBS病人也有甲烷陰性者，所以甲烷并不是便秘癥狀的唯一誘因。

    Kim等通過定量PCR技術(shù)對C-IBS病人中產(chǎn)甲烷菌的情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無論在甲烷陽性還是陰性病人，史氏甲烷短桿菌均為主要菌種，但甲烷陽性者其絕對數(shù)量和相對比例明顯較高。此外，史氏甲烷短桿菌的數(shù)量與呼出甲烷氣體量相對應(yīng)，所以糞便中史氏甲烷短桿菌的定量檢測可能作為一種診斷方法代替呼吸試驗(yàn)。Agnes認(rèn)為，mcrA基因可作為檢測產(chǎn)甲烷菌的特異性生物標(biāo)記物。甲烷檢測也可為C-IBS病人的抗菌治療提供指導(dǎo)，同時(shí)為治療效果提供客觀的監(jiān)測依據(jù)。

    炎癥性腸病（IBD）  IBD是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。目前，該病已成為消化系統(tǒng)常見疾病和慢性腹瀉的主要原因，主要患病人群為青壯年。Eadala等對95例UC、70例CD和30例健康人研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)70%的IBD病人對乳果糖敏感，17%呼出氣體中甲烷含量升高，說明產(chǎn)甲烷菌在IBD的發(fā)生過程中有著重要的作用。根據(jù)臨床表現(xiàn)，IBD分為腹瀉型和便秘型兩種。McKay等發(fā)現(xiàn)，由IBD所致腹瀉病人中，甲烷檢出率明顯減少，而且與病變分布并無關(guān)系，這可能與腸道黏膜上皮的改變有關(guān)。Pimentel等研究認(rèn)為，腹瀉型病人甲烷的缺失是腸道凈化的結(jié)果，腹瀉所帶來的結(jié)腸沖洗可抑制產(chǎn)甲烷菌的定植，從而減少甲烷的產(chǎn)生量。

    腸憩室病  腸憩室病是消化道的局部囊樣膨出，憩室可見于全消化道，以結(jié)腸最常見、十二指腸次之。其發(fā)生與高脂肪飲食、缺乏膳食纖維、年齡增長、便秘等因素導(dǎo)致的腸壁脆弱有關(guān)。Weaver等發(fā)現(xiàn)，腸憩室病的病人糞便中產(chǎn)甲烷菌濃度（≥107/g）明顯高于正常對照組。憩室可為產(chǎn)甲烷菌提供適宜的生長環(huán)境：一方面，氫氣在憩室中滯留，并且優(yōu)先轉(zhuǎn)化為甲烷而非通過糞便排出；另一方面，憩室可保護(hù)生長緩慢的產(chǎn)甲烷菌，使其不被腸道清除，并與產(chǎn)氫氣菌形成共生關(guān)系。Bond等認(rèn)為，甲烷最初產(chǎn)生于左半結(jié)腸，而氫氣產(chǎn)生于右半結(jié)腸。腸憩室病起病于左半結(jié)腸的功能紊亂，促使氫氣積聚，左半結(jié)腸產(chǎn)甲烷菌生長增多，因此甲烷含量升高。產(chǎn)生于左半結(jié)腸的氫氣也可迅速轉(zhuǎn)化為甲烷。

    結(jié)語

    人體甲烷由腸道特定菌群產(chǎn)生，與其他氣體尤其是氫氣的產(chǎn)生和代謝密切相關(guān)。約30%的健康人群可檢測到呼吸甲烷。在許多腸道疾病包括結(jié)腸癌、IBS、IBD和憩室病中，甲烷產(chǎn)量的異常與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，能為疾病的診斷和治療提供指導(dǎo)。

    目前，關(guān)于甲烷與腸道疾病的因果關(guān)系及機(jī)制仍不清楚，甲烷可能成為另一種有效的“氣體遞質(zhì)”.抗菌藥物可抑制腸道菌群的生長，從而減少腸道氣體的產(chǎn)生，但選擇性抑制產(chǎn)甲烷菌的藥物并不多。因缺乏特異性限制了甲烷呼吸試驗(yàn)的應(yīng)用，鑒于此需開發(fā)出更為有效的檢測手段。近期，Boros等研究發(fā)現(xiàn)，在犬的腸缺血-再灌注損傷模型中，持續(xù)吸入2.5%甲烷氣體15min后，可明顯減輕腸黏膜組織損傷，降低過氧化物酶的含量。體外2.5%的甲烷氣體處理后，可抑制犬原代粒細(xì)胞過氧化物的表達(dá)，表明甲烷可能具有抗炎和抗氧化作用。因此，有學(xué)者認(rèn)為甲烷很可能是一種新型的治療性氣體。

    總之，甲烷與腸道疾病密切相關(guān)，對疾病的臨床診斷和治療具有潛在應(yīng)用價(jià)值，但其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。