編前語(yǔ)：2015年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年會(huì)（ENDO2015）于3月5日——8日在圣地亞哥舉辦。來(lái)自世界各地的多位內(nèi)分泌專家就內(nèi)分泌疾病的研究熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域進(jìn)行總結(jié)合報(bào)告，以下是三位專家的講座精華，希望對(duì)您的臨床或基礎(chǔ)研究工作有所啟發(fā)。

    巨人癥歷史回顧

    在ENDO2015內(nèi)分泌歷史專題講座中，英國(guó)巴茨和倫敦醫(yī)學(xué)院Marta Korbonitz教授做了題為“巨人癥歷史回顧”的精彩演講。通過(guò)結(jié)合神話及藝術(shù)作品中的人物，她生動(dòng)全面地闡述了巨人癥的歷史、定義、診斷以及遺傳學(xué)機(jī)制。

    巨人癥是一種古老且罕見(jiàn)的疾病，目前發(fā)現(xiàn)的最原始、最完整的巨人骨骼長(zhǎng)約202cm,據(jù)推測(cè)屬于公元3世紀(jì)的古羅馬人。1567年，荷蘭醫(yī)生Johannes Wier第一次對(duì)巨人癥進(jìn)行了描述。在歷史上，關(guān)于腦垂體增大、巨人癥和肢端肥大癥之間的關(guān)系曾爭(zhēng)論不休。目前巨人癥的定義為：兒童期生長(zhǎng)速度過(guò)快，并伴有**-1（IGF-1）及OGTT指標(biāo)異常；患者身高超過(guò)同齡人平均身高3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）以上，或超過(guò)父母身高中值2SD.某些巨人癥患者生長(zhǎng)激素正常，而IGF-1水平升高。身高過(guò)高的原因有很多，鑒別診斷包括馬凡綜合征、脆性X綜合征、性腺功能減退、血色病等。

    關(guān)于巨人癥的遺傳學(xué)研究有很多，目前發(fā)現(xiàn)某些基因與生長(zhǎng)激素和/或IFG-1過(guò)多相關(guān)。例如，芳基烴交互蛋白質(zhì)（AIP）基因突變可引發(fā)腦垂體腫瘤增長(zhǎng)，從而導(dǎo)致巨人癥風(fēng)險(xiǎn)升高，著名的“北愛(ài)爾蘭巨人”即存在AIP基因突變。近日，Trivellin等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了其最新研究成果：染色體Xq26微重復(fù)和GPR101基因突變可導(dǎo)致巨人癥和肢端肥大癥。Vasques研究發(fā)現(xiàn)，C型利鈉肽（CNP）2q37/利鈉肽受體2（**2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在軟骨發(fā)育中具有重要作用。CNP2q37過(guò)度表達(dá)或**2突變與身高過(guò)高及第一腳趾增大相關(guān)。要想進(jìn)一步揭開(kāi)巨人癥之謎，還需要更多更深入的研究。

    甲狀腺激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)新探索

    美國(guó)波士頓Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心Anthony Neil Hollenberg教授在本屆ENDO2015會(huì)議上作了題為“甲狀腺激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)新探索”的演講，報(bào)告了該領(lǐng)域的最新進(jìn)展和研究方向。

    甲狀腺激素在生長(zhǎng)、發(fā)育和能量代謝方面具有重要作用。然而，目前臨床常用指標(biāo)并不能很好地解釋甲狀腺激素的作用，例如促甲狀腺激素（TSH）、T3或T4水平相似的患者可能具有完全不同的臨床癥狀。因此，有必要探索甲狀腺激素在靶組織細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而了解不同細(xì)胞是如何對(duì)甲狀腺激素做出應(yīng)答的。

    現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，靶細(xì)胞內(nèi)T3濃度決定了甲狀腺激素的作用。甲狀腺激素受體（TR）屬于核受體超家族，在各組織器官?gòu)V泛分布，但不同亞型在不同組織中表達(dá)情況有所不同。TR在細(xì)胞核內(nèi)以二聚體形式存在并與甲狀腺激素反應(yīng)元件結(jié)合，當(dāng)T3與TR結(jié)合后，TR解聚并與維甲酸X受體（RXR）結(jié)合成異二聚體。

    在維甲酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，共抑制物（CoR）和共激活物（CoA）起重大作用。其中，核受體共抑制物（NCoR1）和維甲酸、甲狀腺素受體沉默調(diào)節(jié)子（SMRT）是重要的CoR蛋白組分。研究人員發(fā)現(xiàn)，NCoR1可調(diào)節(jié)肝臟中TR的作用，并介導(dǎo)T3的敏感性。NCoR1通過(guò)TR調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及其疏水性，從而減少膽固醇吸收。目前已知SMART可與NoCR1共同調(diào)節(jié)肝臟中的脂代謝，其分布具有組織特異性，在心臟、肌肉、皮質(zhì)等分布較多，但其具體作用尚不十分明確。

    通過(guò)應(yīng)用新的小鼠模型和代謝物譜，研究者可從新的視角來(lái)探索甲狀腺激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。

    年度學(xué)術(shù)熱點(diǎn)——核受體

    美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院Diane M. Robins教授在本屆ENDO2015會(huì)議上作了題為“年度學(xué)術(shù)熱點(diǎn)——核受體”的演講，總結(jié)了最近一年中核受體領(lǐng)域所取得的重大研究進(jìn)展。

    Umetani等研究發(fā)現(xiàn)，同一種核受體與不同配體結(jié)合后可能產(chǎn)生完全相反的效應(yīng)。例如雌激素受體（ERα），當(dāng)其與雌激素E2結(jié)合時(shí)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，與膽固醇代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇（27-HC）結(jié)合時(shí)則發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用。McKeown等研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)需要轉(zhuǎn)錄因子與不同的DNA序列相結(jié)合，而當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子家族進(jìn)化出新的DNA特異性時(shí)，一種新的基因調(diào)節(jié)模式也隨之誕生。Nagarajan等研究發(fā)現(xiàn)，雌激素依賴性增強(qiáng)子活化和基因轉(zhuǎn)錄需要溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（BRD4）的參與，提示BRD4是調(diào)節(jié)ERα作用的關(guān)鍵因子，并因此成為潛在的治療靶點(diǎn)。Fang等研究發(fā)現(xiàn)，基因轉(zhuǎn)錄存在著復(fù)雜的“生理周期”,基因表達(dá)具有多時(shí)相性，而生理節(jié)律增強(qiáng)子在其中起著重要調(diào)控作用。Venkatesh等研究發(fā)現(xiàn)，腸道共生細(xì)菌代謝物通過(guò)異生物質(zhì)代謝核受體PXR和Toll樣受體4來(lái)調(diào)節(jié)胃腸道屏障功能。Palumbo-Zerr等研究發(fā)現(xiàn)，孤兒核受體NR4A1在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和纖維化中起調(diào)節(jié)作用，這也是將NR4A1作為纖維化疾病治療靶點(diǎn)的首個(gè)證據(jù)。Suh等研究發(fā)現(xiàn)，小腸FXR受體激動(dòng)可促進(jìn)脂肪組織棕色化，進(jìn)而改善肥胖和胰島素抵抗，這為治療肥胖及代謝綜合征提供了新的思路。

    總之，核受體是本屆ENDO會(huì)議的熱點(diǎn)話題，涉及內(nèi)容廣泛。在未來(lái)幾年，核受體將仍為研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。

    （來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)演講編寫(xiě)）