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潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種病因不明的結(jié)腸粘膜和粘膜下層的慢性炎癥。過去一直認為該病在我國相當少見。近年來,我國對本病的認識已引起重視,各項研究均處于起步階段。對于我國潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病情況與臨床特點有賴于我國醫(yī)務工作者去揭示,只有開展深入的基礎(chǔ)與臨床研究,才有助于我們對本病現(xiàn)狀的了解。因此,本文結(jié)合文獻資料,就其診治進展作一概述。
1、病因與發(fā)病機理的新認識
有關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎的病因?qū)W問題迄今尚無定論,以往認為該病的發(fā)病涉及免疫異常,是一種自體免疫性疾病,或與變態(tài)反應及遺傳因素有關(guān),而精神因素和感染為誘發(fā)因素。
1.1 自體免疫學說 本病的免疫機理經(jīng)20多年來的研究已更趨明朗化,認為是自體免疫性疾病的根據(jù)是:①免疫復合物沉積。故本病多有關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、眼色素層炎、虹膜炎、血管炎等腸外表現(xiàn)。②血清中能檢出抗結(jié)腸抗體,這種抗體可和同種胎兒結(jié)腸上皮細胞起反應。③潰瘍性結(jié)腸炎患者有胸腺增生和腫大,胸腺淋巴濾泡上皮細胞旁有B細胞聚集,淋巴細胞受O14型大腸桿菌及結(jié)腸上皮的粘多糖共同抗原決定簇**而增生,K細胞的細胞毒反應激發(fā)引起腸粘膜損害。④T細胞減少。T細胞亞群之間復雜的相互作用構(gòu)成對外來抗原的效應,有人認為T細胞減少是本病的原發(fā)缺陷,說明本病的發(fā)生也和細胞免疫異常有關(guān)。⑤使用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療能使病情緩解。
1.2 變態(tài)反應學說 有作者認為變態(tài)反應參與了本病的發(fā)病機制,其理由為:①潰瘍性結(jié)腸炎可表現(xiàn)為急性起病或驟然復發(fā),是速發(fā)型超敏反應。②患者血漿內(nèi)組胺增高,肥大細胞脫顆粒增加,嗜酸性粒細胞及結(jié)腸內(nèi)含IgE的細胞增多。③但有人認為這種腸壁的過敏反應可能是本病的局部表現(xiàn),并不能確定是基本病因。
1.3 遺傳經(jīng)系統(tǒng)的家系 研究顯示,病人直系家屬中的潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病率高達5%——15%。同時,本病發(fā)病率在種族之間有明顯差別,如在某些人群(如北、中歐猶太人)中發(fā)病率高。我國潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率遠低于丹麥和英美。因此,提示遺傳因素在本病的發(fā)病中占有一定地位。
1.4 感染 由于潰瘍性結(jié)腸炎的病理變化與臨床表現(xiàn)和結(jié)腸感染性疾病如細菌性痢疾等相似,因此長期來曾考慮感染是本病的病因,但迄今未能找出致病的細菌、病毒或真菌。目前一般認為如有感染存在,可能為本病所繼發(fā)。
1.5 多因素相互作用 隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入,對其免疫、遺傳、炎癥過程有了進一步了解,然而許多研究又漸漸集中于自由基的作用方面。因此,認為多種因素的相互作用及活性氧等共同構(gòu)成對腸粘膜的損傷,而一些炎癥介質(zhì)及神經(jīng)肽類又造成結(jié)腸運動功能紊亂及癥狀,從而改變了一些舊的概念。
近年來認為,潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生與胃腸道上皮細胞結(jié)構(gòu)、功能異常,特別是粘液糖蛋白的性質(zhì)發(fā)生改變有關(guān),這使腸粘膜更易受感染、更易受毒素和自身免疫反應的攻擊。覆蓋腸粘膜的粘液層有缺陷,即硫酸粘蛋白部分或全部為唾液酸蛋白所替代時,粘蛋白發(fā)生質(zhì)和量的變化,容易使腸粘膜受細菌侵襲,經(jīng)趨化肽引起系列炎癥變化。但從覆蓋結(jié)腸粘膜粘蛋白的缺陷來看,顯然這一變化與遺傳基因產(chǎn)物有關(guān),也可說是一種遺傳性易患因素。遺傳與環(huán)境及其它原來無害因子間的相互作用,構(gòu)成為潰瘍性結(jié)腸炎的基本病變。
另外,結(jié)腸粘膜的代謝率高,因而易受腸血流量、營養(yǎng)物質(zhì)、氧自由基及廢物清除不徹底等影響而遭受損害。腸腔內(nèi)壓的增高、應激反應、交感神經(jīng)活動,以及內(nèi)源性縮血管物質(zhì)活性的增加,都可引起腸血流量變化。當結(jié)腸血流量降低時,黃嘌呤氧化酶、乙氧化酶活化,促使血管內(nèi)皮生成活性氧,使毛細血管及腸粘膜透性增加和腸上皮微結(jié)構(gòu)改變,腸上皮層頂部的粘液層降解,腸腔內(nèi)細菌產(chǎn)物彌散入粘膜固有層,激活和吸引中性粒細胞等炎癥細胞,其浸潤和激活可釋放某些溶酶,也可因脂質(zhì)過氧化作用,透明質(zhì)酸及膠原的降解及一些陽離子蛋白、彈力酶、膠原酶的釋放,而發(fā)生腸粘膜糜爛。只有在粘膜屏障恢復、細菌產(chǎn)物清除、一系列炎癥連鎖反應中斷后,粘膜組織才能修復。
許多研究指出炎癥的發(fā)病機制可涉及自由基,因而強調(diào)自由基的潛在致病性,認為反應性氧代謝產(chǎn)物不僅以一種介質(zhì)和細胞因子參與潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥過程,而且還通過激活轉(zhuǎn)錄因子觸發(fā)控制炎癥、免疫和急性反應等方面的基因表達。現(xiàn)已明確活動性潰瘍性結(jié)腸炎有過多的反應性氧代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生,因而用阻滯反應性氧代謝產(chǎn)物釋放和其效應的藥物,如黃嘌呤氧化酶抑制劑超氧化物歧化酶或其擬似物均能減輕動物結(jié)腸炎癥。初步研究表明,別嘌呤醇可用于治療潰瘍性結(jié)腸炎,而水楊酸鹽具有明確的抗氧化作用,亦支持反應性氧代謝產(chǎn)物在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中起主要作用。
關(guān)于腸粘膜的炎癥,近年來認為是和腸粘膜的花生四烯酸代謝有關(guān),它經(jīng)脂氧合酶途徑合成白三烯類,它與慢反應物質(zhì)對中性、嗜酸性及單核細胞有趨化作用,可增加血管通透性、血漿滲出、產(chǎn)生粘液及炎癥;它又經(jīng)環(huán)氧合酶途徑合成前列腺素,兩者聯(lián)合作用引起炎癥、水瀉和粘液便。此外,補體途經(jīng)的產(chǎn)物也是炎癥發(fā)生機理之一。
綜上所述,潰瘍性結(jié)腸炎的病因還不十分清楚,發(fā)病機理是復雜的,是多環(huán)節(jié)、多因素性相互作用的結(jié)果。
2、診斷標準的不斷完善
過去相當一段時期,我國對潰瘍性結(jié)腸炎的診斷尚無一個規(guī)范的診斷標準,直至1978年第一屆全國消化系疾病學術(shù)會議(杭州會議),根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床和腸鏡或鋇劑灌腸的特點,擬定了診斷標準,其中包括分型、分期、病變范圍和程度。該標準在當時雖然起到了一定的規(guī)范作用,但在臨床應用中感到排除診斷要求不夠明確,組織學改變描述欠具體,以致“標準”應用總的傾向不夠嚴格。1993年報道的49篇文章中,僅5篇明確提出使用診斷標準,余者多含糊不清。此外,1987年以來報道的病例90%無疾病分布、范圍及分型的描述,使文章的臨床價值受到影響??梢姰敃r的診斷標準是不夠嚴密,多數(shù)學者對診斷標準的使用把握得不夠理想。應該病無特異性診斷指標,更有少數(shù)文章將慢性結(jié)腸炎與潰瘍性結(jié)腸炎混為一談,或被慢性結(jié)腸炎的含糊診斷而忽視或混淆。
本來慢性結(jié)腸炎是一個結(jié)腸鏡、X線及組織學的診斷命名,其致病原因是多方面,卻被部分臨床醫(yī)師誤用,造成診斷、治療和臨床科研上的混雜。這與當時的診斷標準不夠完善不無關(guān)系,當然也與臨床醫(yī)師對本病的認識、理解診斷標準的含義有很大關(guān)系。因此,1993年太原會議上,由國內(nèi)專家擬定的潰瘍性結(jié)腸炎診斷標準已進一步得到完善。其特點:①強調(diào)診斷潰瘍性結(jié)腸炎時,應包括完整的診斷內(nèi)容,如臨床類型、嚴重程度、病變范圍及病態(tài)分期。②強調(diào)必須排除各種特異性的結(jié)腸疾病,在排除菌痢、阿米巴病、慢性血吸蟲病、腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎及克羅恩病、缺血性結(jié)腸炎、放射性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上才按潰瘍性結(jié)腸炎的標準診斷。③強調(diào)病理學診斷的重要意義,腸粘膜活檢應著重粘膜上皮、隱窩、固有層、粘膜肌層及粘膜下層的改變。④對診斷應用中的標準組合亦將較原標準更具科學性及實用性。
3、藥物治療的現(xiàn)狀
潰瘍性結(jié)腸炎的治療主要是綜合性治療,包括注意飲食調(diào)節(jié),進食少渣食物、忌乳類食品;重者行腸外營養(yǎng)、改善全身狀況,解除精神因素及對癥治療。目前偶氮磺胺吡啶(SASP)、5-氨基水楊酸(5-ASA)及皮質(zhì)激素仍為治療潰瘍性結(jié)腸炎的主藥。近年來,治療新藥不斷出現(xiàn),現(xiàn)介紹如下。
氨基水楊酸類 (1)偶氮磺胺吡啶(SASP),為治療輕、中度病例的主藥,也是維持緩解最為有效的一類藥物??诜?——6g/d,64%——77%患者療效良好,病狀緩解后2g/d維持,至少1年,89%的患者可保持無癥狀。因局部用藥能減少副作用,可用作灌腸,局部用藥與全身治療同時進行有協(xié)同作用,但要注意毒副作用。目前認為其治療機制與抑制自然殺傷細胞活性,抑制抗體、白三烯及前列腺素樣物質(zhì)生成及清除氧自由基有關(guān)。(2)5-氨基水楊酸(5-ASA),有各種控釋、緩釋制劑,口服1.5——3.0g/d,灌腸用2——4g/次。該藥及其衍生物是國外近年來展開深入研究的新藥,作用機理與SASP相同,療效與SASP相仿而不良反應較少。因口服在小腸被吸收,無足量藥物到達結(jié)腸而難生效。近年用高分子材料膜包裹5-ASA的奧沙拉嗪(Olsalazine),在結(jié)腸病變處形成高藥物濃度,療效高,毒性小,可長期服用。5-ASA肛栓或灌腸局部給藥,對左半結(jié)腸,甚至橫結(jié)腸潰瘍性結(jié)腸炎療效均好,副作用小,被視為一理想制劑。(3)4-氨基水楊酸(4-ASA),與5-ASA僅氨基位置不同,抗炎效果類似,而作用機理不同,其對潰瘍性結(jié)腸炎的治療機制尚待研究。每日以2g灌腸或4g/d分2次口服,對潰瘍性結(jié)腸炎療效與強的松龍20mg/d相同。
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