背景

自從2011年Y藥(ipilimumab，伊匹木單抗)獲得FDA批準(zhǔn)用于惡性黑色瘤的治療以及2014年O藥(nivolumab，納武利尤單抗)與K藥(pembrolizumab ，帕博利珠單抗)相繼在惡性黑色素瘤中獲批以來(lái)，以針對(duì)CTLA-4與PD-1/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)治療（以下簡(jiǎn)稱(chēng)免疫治療）一路勢(shì)如破竹，不僅實(shí)現(xiàn)了從腫瘤二線，一線，術(shù)后輔助治療甚至新輔助治療領(lǐng)域的全覆蓋，而且在適應(yīng)癥上囊括了臨床中大部分的實(shí)體瘤，毫無(wú)爭(zhēng)議在不到10年的時(shí)間極大改寫(xiě)了腫瘤治療的藍(lán)圖，為越來(lái)越多的患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存的信心與希望。

除了單藥使用或者聯(lián)合化療以外，免疫治療還有其它重要的治療模式，而其中的雙免疫阻斷療法毫無(wú)疑問(wèn)就是一把尖刀。 截至目前，雙免疫阻斷療法已經(jīng)在包括惡性黑色瘤，具有MSI-H/dMMR(高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺失)的結(jié)直腸癌，腎癌，惡性胸膜間皮瘤，晚期肝癌，晚期非小細(xì)胞肺癌共6種腫瘤中獲批。此外，雙免疫阻斷模式還在很多其它實(shí)體瘤，比如食管癌，小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，膽管癌，軟組織肉瘤等瘤種中進(jìn)行療效與安全性的研究，初步療效可期。 除了適應(yīng)癥有望進(jìn)一步擴(kuò)大以外，相比于單免疫的諸多缺陷以及聯(lián)合化療帶來(lái)的嚴(yán)重毒副反應(yīng)比如消化道反應(yīng)，骨髓抑制等，雙免疫阻斷療法還有望實(shí)現(xiàn)真正意義上的“去”化療，用于PD-L1低表達(dá)，肝轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等特殊人群的治療，甚至在克服PD-1耐藥方面發(fā)揮作用，這些證據(jù)都表明雙免疫阻斷療法在免疫治療中的巨大潛力以及廣闊的應(yīng)用前景。 雖然雙免疫阻斷模式早在2015年就被FDA批準(zhǔn)用于晚期惡性黑色瘤的一線治療，而該治療模式于今年9月份才在國(guó)內(nèi)獲批用于晚期惡性胸膜間皮瘤的一線治療，這也間接表明國(guó)內(nèi)外顯然在免疫治療領(lǐng)域存在一定的差距。 基于此，在下文中，我們將從臨床應(yīng)用的角度對(duì)雙免疫阻斷模式進(jìn)行剖析，希望能夠?qū)Υ蠹业呐R床應(yīng)用提供一定的幫助。

雙免疫的基本原理

無(wú)數(shù)的研究已經(jīng)證實(shí)，相比于正常人而言，腫瘤患者的免疫能力普遍低下。然而，腫瘤患者其實(shí)自身并不是沒(méi)有免疫能力，只是其免疫能力被機(jī)體的一些負(fù)性檢查點(diǎn)鎖住了，比如CTLA-4,PD-1/L1等。如果使用相應(yīng)的藥物比如PD-1抗體將鎖鏈打開(kāi)的話，腫瘤患者自身的免疫能力就能被釋放出來(lái)，從而特異性的攻擊腫瘤。 事實(shí)上，鎖住腫瘤患者免疫能力的不止有PD-1這一把鎖，在PD-1的上游還有另一把鎖，也就是CTLA-4，如果將CTLA-4與PD-1同時(shí)阻斷實(shí)現(xiàn)所謂的“雙管齊下”的話，機(jī)體所釋放出的免疫能力就會(huì)更多，從而能夠發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性，這便是雙免疫阻斷療法的基本原理所在。

目前，除了這兩個(gè)被廣泛報(bào)道的免疫檢查點(diǎn)以外，還有其它一些檢查點(diǎn)也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與報(bào)道出來(lái)，比如TIGHT , LAG-3等，所以在今后，我們也很可能會(huì)看到PD-1與不同的其它免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合，比如抗TIGHT抗體，LAG-3抗體等，而不僅僅只有在當(dāng)前一枝獨(dú)秀的O+Y藥組合，即經(jīng)典的nivolumab+ipilimumab (納武利尤單抗+伊匹木單抗，PD-1/L1+CTLA-4)。

雙免疫療法的優(yōu)勢(shì)

1.長(zhǎng)生存獲益 

免疫治療的一個(gè)主要特點(diǎn)就是療效持久，但是單免的療效有限，而雙免疫阻斷則能很好的進(jìn)行補(bǔ)充。以惡性黑色素瘤為例，當(dāng)前關(guān)于雙免應(yīng)用于晚期腫瘤隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的臨床研究就是checkmate067[1]，也就是雙免療法首次獲批的臨床研究。在最近公布的checkmate067長(zhǎng)達(dá)6.5年的隨訪數(shù)據(jù)中，晚期惡性黑色瘤患者使用雙免療法（O藥+Y藥)的6.5年生存率高達(dá)50%以上，也就是說(shuō)有近一般的患者有機(jī)會(huì)活過(guò)六年半，而這樣神奇的療效在雙免疫療法沒(méi)有誕生之前是幾乎完全不敢想象的。 如果說(shuō)惡性黑色瘤只是傳統(tǒng)意義上的小瘤種，那么雙免疫療法在實(shí)體瘤第一大瘤種-肺癌的表現(xiàn)其實(shí)也可圈可點(diǎn)，在最近更新的checkmate-227[2]（O藥+Y藥）4年的隨訪數(shù)據(jù)中，晚期肺癌使用雙免疫療法4年的生存率可達(dá)24%，而傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療4年的生存率僅10%，這些有力的證據(jù)都表明，雙免疫療法確實(shí)能夠給一部分患者帶來(lái)長(zhǎng)期的生存獲益。

2.“去”化療變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)

目前免疫治療單藥在二線治療的有效率僅20%，提示免疫治療的療效有很大的改善空間。盡管尋找所謂的優(yōu)勢(shì)人群確實(shí)能夠提高療效，比如PD-L1以及TMB高表達(dá)的人群，但是在當(dāng)前，改善免疫治療療效比較現(xiàn)實(shí)的方式可能還是聯(lián)合治療，比如聯(lián)合化療，雙免疫阻斷療法等。 雖然免疫治療+化療這一治療模式的療效在臨床中被廣泛證實(shí)，但是免疫治療聯(lián)合化療所帶來(lái)的毒副反應(yīng)仍然不可小覷，比如惡心，嘔吐等消化道反應(yīng)以及貧血，血小板減少，白細(xì)胞減少等骨髓抑制，而且很有可能會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。此外，盡管作用機(jī)制不一樣，免疫治療與化療都可能會(huì)導(dǎo)致肝炎，腎炎，腸炎甚至血液學(xué)毒性，所以，這也給臨床在毒副反應(yīng)的鑒別與處理上帶來(lái)了一定的難度。 最后，盡管目前還無(wú)法對(duì)這兩種聯(lián)合治療模式的療效與安全性進(jìn)行頭對(duì)頭的比較研究，但是，從“去化療”角度來(lái)講，雙免疫阻斷模式確實(shí)可視為一種行之有效的治療手段。

3.治療腦轉(zhuǎn)移

除了在為惡性黑色瘤，晚期非小細(xì)胞肺癌的一般人群帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益以外，雙免疫療法對(duì)腦轉(zhuǎn)移可能同樣有效，而目前PD-1單藥在腦轉(zhuǎn)移的治療依據(jù)明顯不足。舉例說(shuō)明，最近更新的checkmate-204研究顯示，雙免疫療法能夠?yàn)闊o(wú)癥狀的惡性黑色瘤腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)較高的療效，有效率可達(dá)50%以上，而對(duì)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者也有20%左右的療效，這也實(shí)際上表明，腦轉(zhuǎn)移的患者也很可能是雙免疫阻斷模式的獲益人群，只是需要注意的是，臨床在選擇腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行治療的時(shí)候，最好首選無(wú)癥狀的患者，從而盡可能的確保療效。

4.逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥

盡管免疫治療能帶來(lái)相對(duì)持久的生存獲益，但類(lèi)似于任何抗腫瘤治療藥物，耐藥的發(fā)生將不可避免。考慮到免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，目前免疫治療耐藥機(jī)制研究以及后續(xù)的處理模式已成為臨床的重點(diǎn)與難點(diǎn)，而雙免疫療法的出現(xiàn)有望為免疫治療耐藥的克服帶來(lái)新的希望。比如最近陸續(xù)被報(bào)道的臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往曾接受PD-1單藥治療（比如O藥，K藥等）的晚期惡性黑色素瘤患者，耐藥后再使用雙免疫阻斷（即O藥+Y藥）仍有30%的患者有效，而僅使用Y藥的話，其有效率不足10%，表明雙免疫阻斷有望成為逆轉(zhuǎn)耐藥的重要治療模式。

鑒于雙免疫阻斷療法在克服免疫耐藥方面的潛在價(jià)值，其它雙免疫組合的臨床研究（比如PD-1+TIGHT，PD-1+LAG3等）儼然已經(jīng)成為了當(dāng)前免疫治療的研究熱點(diǎn)與方向。 如何降低毒副反應(yīng) 盡管雙免疫阻斷模式存在諸多優(yōu)勢(shì)，但是，雙免疫阻斷一個(gè)不可忽視的問(wèn)題就是其潛在的毒副反應(yīng)，這也很可能就是該治療模式在當(dāng)前還未在國(guó)內(nèi)臨床大范圍推廣與普及的主要原因之一。事實(shí)上，早期的代表性臨床研究比如checkmate-067的數(shù)據(jù)確實(shí)顯示，O+Y（1mg/kg+3mg/kg，也即經(jīng)典的1+3作用模式）的嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率可達(dá)60%。 但是，隨著免疫治療的快速發(fā)展以及研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究開(kāi)始試圖通過(guò)探索不同的劑量組合來(lái)降低雙免疫嚴(yán)重毒副反應(yīng)。Checkmate-511[3]研究無(wú)疑是代表性的例子，該研究就首次直接比較了O+Y藥兩種不同的劑量組合（1mg/kg+3mg/kg，也即經(jīng)典的1+3作用模式對(duì)比3mg/kg+1mg/kg）在晚期惡性黑色素瘤患者中的療效與安全性，對(duì)比于1+3的治療模式所引起的高達(dá)50%的嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率，3+1的治療模式的嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率僅30%，該研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在降低毒副反應(yīng)的同時(shí)，不管是在有效率，PFS（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間）以及OS（總生存時(shí)間）等療效指標(biāo)的比較方面，3+1的治療模式與1+3的治療模式并未出現(xiàn)明顯差異，這也表明3+1的治療模式在降低毒副反應(yīng)的同時(shí)并不降低療效。 除了在惡性黑色素瘤中公布的代表性研究以外，事實(shí)上，2020年在晚期非小細(xì)胞肺癌中獲批的Checmate-227以及Checkmate-9LA都將O+Y藥組合的劑量設(shè)定為3mg/kg+1mg/kg，同時(shí)還將Y藥的給藥周期，從以往設(shè)定的每3周給藥延長(zhǎng)至每6周給藥，這一變化不僅是雙免疫阻斷模式在臨床應(yīng)用的縮影，也很可能進(jìn)一步證實(shí)3+1的治療模式可能更符合臨床的實(shí)際需求。

臨床應(yīng)用細(xì)節(jié)

鑒于雙免疫阻斷在毒副反應(yīng)方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)，所以臨床在使用雙免疫阻斷模式之前還是有很多細(xì)節(jié)需要注意。如在治療前應(yīng)盡可能完善相關(guān)檢查——比如心電圖，心肌酶譜，心臟彩超，TSH ,T4, 皮質(zhì)醇，ACTH等指標(biāo)，從而為后續(xù)的免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)的鑒別提供有力的依據(jù)。 此外，在使用的細(xì)節(jié)方面還需要注意藥物使用順序與濃度配置。比如在臨床應(yīng)用的順序方面，應(yīng)是O藥在前，Y藥在后，在具體的藥物濃度配置方面，O藥的終濃度仍是經(jīng)典的1-10mg/ml，而Y藥的終濃度則為1-2mg/ml，輸注的時(shí)間為30分鐘以上，兩種藥物的輸注最好在同一天完成。 最后，鑒于免疫相關(guān)性毒副反應(yīng)的不可預(yù)測(cè)性，建議在治療期間以及治療結(jié)束后都應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪，對(duì)可能發(fā)生的嚴(yán)重毒副反應(yīng)比如肝炎，腸炎，垂體炎等保持高度警惕，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并立即進(jìn)行針對(duì)性的處理。

總結(jié)

綜上所述，雙免疫阻斷模式已經(jīng)成為晚期腫瘤的重要治療模式，同時(shí)也有望在克服耐藥，在特殊人群比如腦轉(zhuǎn)移的治療，“去“化療等方面發(fā)揮重要作用。但是，雙免疫阻斷模式在給腫瘤患者帶來(lái)希望的同時(shí)，也不可避免的會(huì)存在一些問(wèn)題，比如耐藥機(jī)制的闡明，優(yōu)勢(shì)人群的選擇，毒副反應(yīng)的預(yù)測(cè)與處理等。只有這些問(wèn)題得到解決，雙免疫阻斷模式的潛力才能最大程度得以釋放，患者才能從中得到更大的生存獲益。 

參考文獻(xiàn) 

1.Paz-Ares LG, Ramalingam SS, et al.First-Line NivolumabPlus Ipilimumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: 4-Year Outcomes Fromthe Randomized, Open-Label, Phase 3 CheckMate 227 Part 1 Trial, Journalof Thoracic Oncology (2021),doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.09.010. 

2.Jedd D. Wolchok, VannaChiarion-Sileni,et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab orNivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. Accepted on October 28, 2021 and publishedat ascopubs.org/journal/jcoonNovember 24,2021: DOIhttps://doi. org/10.1200/JCO.21.02229. 3.InesPires da Silva, Tasnia Ahmed,et al.Ipilimumab alone or ipilimumab plusanti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant toanti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study.Lancet Oncol 2021.Published Online May 11,2021 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00097-8