2型糖尿病的治療面臨兩方面的挑戰(zhàn)，首先是其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)的迅猛增加，其次是因其發(fā)病過(guò)程復(fù)雜，需要多種治療方法。大型臨床研究顯示，長(zhǎng)期慢性高血糖使糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增加，降低血糖可明顯延緩或減少糖尿病微/大血管并發(fā)癥。在2008年之前，許多國(guó)際糖尿病學(xué)會(huì)，如美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南均將磺脲類藥物（SUs）作為一線降糖藥物。2004年，我國(guó)的發(fā)表SUs使用專家共識(shí)認(rèn)為SUs可作為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。然而，2008年ADA和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）聯(lián)合共識(shí)首次明確將二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物。盡管如此，由于降糖作用可靠且廉格優(yōu)價(jià)，SUs在2型糖尿病治療中曾經(jīng)發(fā)揮過(guò)不可磨滅的重要作用，并將繼續(xù)在一定程度上發(fā)揮作用。

    一 磺脲類藥物的發(fā)現(xiàn)史

    1942年，法國(guó)蒙彼利埃大學(xué)醫(yī)院感染科醫(yī)生Janbon在應(yīng)用磺胺藥物治療斑疹傷寒時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)某些患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，從而開(kāi)啟人們對(duì)磺胺藥物可能存在降低血糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)。隨后，第一個(gè)SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，隨之進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)SUs具有降低血糖的作用。1955年，德國(guó)Franke及Fuchs發(fā)現(xiàn)了具有降低血糖作用的氨磺丁脲（Carbutamide， BZ55），但是因副作用太大而未能獲得廣泛臨床應(yīng)用。最終，1956年他們成功合成了成功用于臨床2型糖尿病的治療的第一代SUs，甲苯磺丁脲（Tolbutamide， D860），從此開(kāi)始了SUs治療糖尿病的新時(shí)代。

    1966年以格列苯脲為代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等被陸續(xù)合成，并先后應(yīng)用于臨床治療2型糖尿病至今。至上世紀(jì)90年代，格列美脲 （Glimepiride）的成功研發(fā)標(biāo)志著新一代SUs的誕生，現(xiàn)已廣泛地用于2型糖尿病的臨床治療。

    二 磺脲類藥物的作用機(jī)制及心血管安全性

    始于1958年的美國(guó)大學(xué)糖尿病研究計(jì)劃（UGDP）于1972年報(bào)告了其研究結(jié)果，未能證實(shí)良好血糖控制可預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，而且發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甲苯磺丁脲的強(qiáng)化治療組患者心血管死亡率較對(duì)照組增高。盡管許多學(xué)者認(rèn)為DGDP的設(shè)計(jì)存在許多不足，其結(jié)論難以置信，但是該研究結(jié)果促使臨床醫(yī)生開(kāi)始關(guān)注SUs對(duì)心血管疾病的影響。

    SUs的作用機(jī)理是與胰島β細(xì)胞膜上的SUs受體（SUR）結(jié)合，關(guān)閉細(xì)胞膜的鉀離子通道，進(jìn)而刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，心肌細(xì)胞膜的鉀離子通道處于關(guān)閉狀態(tài)，而在缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比值下降，鉀通道開(kāi)放。研究顯示，這種鉀通道短暫開(kāi)放可以減少能量消耗，是對(duì)缺血的預(yù)適應(yīng)，故具有心肌保護(hù)效應(yīng)。Murry等人發(fā)表的文章（《缺血性預(yù)處理能夠延緩缺血心肌的致死性細(xì)胞損傷》）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)缺血性預(yù)處理的心肌與不作缺血性預(yù)處理的心肌相比，在以后發(fā)生心肌梗死時(shí)，心肌缺血區(qū)域占心肌總解剖面積分別為7.3%和29.4%，兩者相差4余倍。對(duì)于DGDP研究出人意料的結(jié)果，可以歸咎于甲苯磺丁脲與心肌細(xì)胞膜上SUR結(jié)合后，使心肌細(xì)胞膜上的鉀離子通道關(guān)閉，從而改變心肌的缺血預(yù)適應(yīng)，并進(jìn)而喪失了心肌保護(hù)效應(yīng)，并推測(cè)SUs具有強(qiáng)心作用（The inotropic effects）。

    然而，隨后進(jìn)行的基礎(chǔ)研究顯示，SURs分為SUR1、SUR2A和SUR2B三種亞型。SUR1主要表達(dá)于β細(xì)胞膜，SUR2A主要表達(dá)于心肌細(xì)胞，SUR2B在平滑肌表達(dá)。不同SUs對(duì)各SUR亞型的親和力相差很大。格列齊特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪控釋片對(duì)SUR1（胰島β細(xì)胞）的親和力遠(yuǎn)高于其對(duì)SUR2A（心肌細(xì)胞）和SUR2B（平滑肌細(xì)胞）的親和力。格列吡嗪對(duì)SUR1的親和力遠(yuǎn)高于其對(duì)SUR2A和SUR2B的親和力。格列吡嗪對(duì)三種已知SURs亞型的相對(duì)結(jié)合力的研究證明，格列吡嗪主要與SUR1結(jié)合，而它與50%的SUR2A和SUR2B亞型相結(jié)合需要的濃度分別高達(dá)25倍和36倍。Mayo醫(yī)院的Arruda-Olson AM醫(yī)生對(duì)第二代SUs對(duì)于糖尿病合并心肌梗死患者的生存影響進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示，應(yīng)用第二代SUs患者的心血管死亡并不比應(yīng)用胰島素者更高。

    另外，不同類型SUs對(duì)胰島b細(xì)胞凋亡的作用存在一定差異。Sawada等人研究不同SUs對(duì)體外培養(yǎng)胰島細(xì)胞株MIN6凋亡的影響發(fā)現(xiàn)，格列苯脲和格列美脲以及那格列奈均刺激活性氧（ROS）生成，進(jìn)而引起胰島b細(xì)胞凋亡；而格列齊特并不刺激ROS生成，不引起胰島b細(xì)胞凋亡。

    UKPDS資料證實(shí)，應(yīng)用SUs的益處大于其所致的不良反應(yīng)，維持良好血糖控制可明顯降低微血管并發(fā)癥。在血糖控制良好的強(qiáng)化治療組患者中，SUs可顯著減少心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)，UKPDS后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)，維持良好血糖控制可明顯降低大血管并發(fā)癥。ADVANCE臨床試驗(yàn)顯示，謹(jǐn)慎選擇SUs治療方案可以安全、有效地降低血糖，并具有良好耐受性。雖然ACCORD臨床研究因強(qiáng)化血糖控制組患者的心血管死亡率比對(duì)照組升高而提前終止，但是隨后的分析提示，強(qiáng)化血糖控制組患者的心血管死亡率升高與強(qiáng)化治療的低血糖事件較對(duì)照組增多有關(guān)，而非直接與應(yīng)用SUs有關(guān)。這些研究充分顯示，SUs對(duì)心臟并無(wú)毒性作用，相反，只有當(dāng)SUs與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)才增加6倍。SUs單獨(dú)應(yīng)用時(shí)引起的嚴(yán)重低血糖遠(yuǎn)不及與二甲雙胍、a-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮（TZDs）以及胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)所致的嚴(yán)重且頻繁。因此，在關(guān)注SUs的心血管安全性時(shí)，應(yīng)該更加關(guān)注嚴(yán)重低血糖，因?yàn)閲?yán)重低血糖可誘發(fā)嚴(yán)重的心腦血管疾病的發(fā)生和心律失常。臨床醫(yī)生應(yīng)更加重視嚴(yán)重低血糖而非SUs對(duì)心臟的不良作用。

    三 選擇適宜的患者 合理應(yīng)用磺脲類藥物

    近年來(lái)，SUs的臨床應(yīng)用正在逐年減少，究其原因，并非因?yàn)閷?duì)其心血管事件安全性方面的考慮，而是隨著新的不同作用機(jī)制的治療糖尿病藥物不斷涌現(xiàn)，可選擇2型糖尿病治療藥物大大增多。然而，TZDs、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等新型降糖藥物均有可能會(huì)出現(xiàn)尚不確定的不良反應(yīng)。如吡格列酮可能與膀胱腫瘤的發(fā)生有關(guān)，盡管其因果關(guān)系尚待確定，風(fēng)險(xiǎn)較低；DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑與胰腺炎有關(guān)，盡管其發(fā)生率很低；而GLP-1受體激動(dòng)劑與甲狀腺腫瘤發(fā)生可能有關(guān)，盡管在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了該現(xiàn)象。

    不同國(guó)際指南對(duì)2型糖尿病患者選擇口服降糖藥方面存在一定的差異，2012年美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACP）發(fā)表的2型糖尿病口服降糖藥物治療指南推薦：飲食、運(yùn)動(dòng)及減重不能使血糖獲得良好控制時(shí)，應(yīng)該開(kāi)始應(yīng)用口服降糖藥物；二甲雙胍可作為絕大多數(shù)2型糖尿病患者的初始一線治療藥物；在飲食、運(yùn)動(dòng)及減重基礎(chǔ)上應(yīng)用二甲雙胍仍然不能使血糖獲得良好控制者，應(yīng)該增加第二種口服降糖藥物。美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）和美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACE）與ACP的推薦指南一致，均將SUs作為第三線或第四線的降糖藥物，而ADA指南和ADA/EASD共識(shí)卻與之存在較大差別。ADA指南和ADA/EASD共識(shí)將SUs作為第二線的降糖藥物，因?yàn)镾Us能夠有效地降低空腹及餐后血糖，并且廉價(jià)，而其它降糖藥物如TZDs可增加心肌梗死和心衰的風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格昂貴。

    除了上述低血糖和心血管事件安全性問(wèn)題，SUs的主要不良反應(yīng)還有體重增加，SUs起始治療后，平均體重增加1～4 kg。ACCORD臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用SUs很多年后才出現(xiàn)體重增加。選擇合適的患者應(yīng)用SUs可減少低血糖、避免體重增加及心血管事件發(fā)生。腎功能不全的2型糖尿病患者應(yīng)盡可能少應(yīng)用長(zhǎng)效類SUs；肥胖的2型糖尿病患者也應(yīng)該少選擇SUs；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類SUs（如格列吡嗪、格列喹酮）；輕、中度腎功能不全的患者可以選用格列喹酮；病程較長(zhǎng)且空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中、長(zhǎng)效SUs類藥物；不伴有冠心病的患者，常用的SUs均可以選擇，但是劑量不應(yīng)過(guò)高，格列苯脲的劑量不宜超過(guò)10 mg/d；合并冠心病或心肌缺血的患者則可選擇格列美脲、格列齊特及格列吡嗪；如果出現(xiàn)較嚴(yán)重的心肌缺血，則應(yīng)選擇胰島素；如果合并急性心肌梗死，也應(yīng)選擇胰島素治療。

    綜上所述，SUs是一類臨床應(yīng)用歷史悠久的口服降糖藥，其臨床療效肯定，副作用明確。不同SUs作用于不同的SURs亞型，而且SUs對(duì)于胰島b細(xì)胞凋亡的作用也存在一定差異。肥胖的2型糖尿病患者盡量少用SUs。只要悉心選擇合適的患者，SUs的低血糖發(fā)生率仍是較低的，只有與其它口服降糖藥如二甲雙胍、a-糖苷酶抑制劑、TZDs及胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，SUs才可能引起嚴(yán)重低血糖。在關(guān)注SUs的心血管安全性時(shí)，更應(yīng)該關(guān)注嚴(yán)重低血糖。新型口服降糖藥可能出現(xiàn)新的尚未預(yù)知的不良反應(yīng)。因此，目前是考慮如何選擇最適合SUs治療的2型糖尿病患者的時(shí)機(jī)，而不是考慮放棄SUs的時(shí)機(jī)。