引言

    40%的成年人患有慢性疼痛，導致生活質量下降、工作時間縮短及相關的間接花費，如僅在美國每年由此導致的花費高達600億美元。**類藥物廣泛應用于中至重度癌性及非癌性疼痛?，F(xiàn)在臨床醫(yī)生、患者及社會統(tǒng)一認為緩解疼痛十分重要，因此**類藥物的應用將會增加。如在美國，高達3%的成年人因慢性非癌性疼痛需服用**類藥物鎮(zhèn)痛治療，每年有高達250,000,000份相關的處方**類藥物相關的痛覺過敏指疼痛感覺加重，或者是由于既往疼痛相關，或者是其他部位的疼痛，且雖然**類藥物劑量增加，但疼痛癥狀不緩解或惡化。腸麻醉綜合征（** bowel syndrome,NBS）就是一個典型類型，它定位于胃腸道，是**類藥物應用的不易識別的不良反應。實際上，很多臨床醫(yī)生未意識到長期應用該類藥物可導致原有疼痛程度加重。

    20多年前美國醫(yī)生首次對NBS進行描述，將它定義為：雖然鎮(zhèn)痛藥物劑量增加，但慢性或反復發(fā)作的腹痛程度仍然加重。盡管**類藥物被用于止疼，但隨著劑量增加，高達6%的患者發(fā)展成痛覺過敏、腹痛程度加重，有時甚至導致日常生活受影響。一項研究表明NBS患者日常生活受影響的程度比四肢癱瘓患者更重。盡管發(fā)生率不高，但近年來由于慢性疼痛相關的鎮(zhèn)痛藥物處方量增加，NBS逐漸受到重視。

    當選擇**類藥物作為某些患者的鎮(zhèn)痛藥物時，需注意正確識別NBS,包括將其與**類藥物的不良反應如惡心、腹脹、間斷嘔吐及便秘，即**類相關腸道綜合征，進行鑒別診斷。**類藥物的鎮(zhèn)痛藥效及胃腸道不良反應均是通過內(nèi)源性**樣系統(tǒng)介導，尤其是分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的μ受體。

    因此，大部分應用**類藥物的患者有胃腸道不良反應，對此需采取對癥治療措施。由于任何應用**類藥物的患者均有可能罹患NBS,所有給患者開具**類處方的臨床醫(yī)生均需了解NBS的診斷及治療。

    文章作者將關鍵詞設定為腸麻醉綜合征&**類痛覺過敏，在Pubmed上進行文獻檢索。兩位作者***對檢索出的文章及相應的參考文獻進行評估。

    NBS的患病率

    為了評估NBS的患病率，Choung等學者等曾將一份胃腸道癥狀調(diào)查問卷寄給4898名隨機挑選的社區(qū)常住人口，2913名有了回復，其中110名服用鎮(zhèn)痛藥物，其中5名符合NBS的診斷標準。由該調(diào)查數(shù)據(jù)進行推算，美國140,000人患NBS.

    2010年的一項研究表明，146名規(guī)律服用**類藥物的患者中，超過58%的研究人群有慢性腹痛，6%的人群符合NBS的診斷標準，即重度及以上嚴重腹痛持續(xù)時間超過3月，且平均每天需要超過100mg**。估計NBS的患病率可能高于該研究數(shù)據(jù)。

    NBS的診斷

    如上所述，NBS是**類藥物誘發(fā)的綜合征，主要表現(xiàn)為慢性、間斷性腹痛，有時程度較重，且至少符合如下四項中的三項：

    1.繼續(xù)應用或加大**類藥物的劑量時腹痛程度不能緩解；2.當**類藥物減量時腹痛加重，再次給予時腹痛則緩解；3.腹痛程度加重，發(fā)作間期縮短；

    4.現(xiàn)在或既往的胃腸道疾病不足以解釋腹痛的性質及程度。

    并且，雖然鎮(zhèn)痛藥物劑量增加，但腹痛程度卻依然加重，腹痛性質可為燒灼樣、絞痛等。盡管NBS定義中腹痛為主要癥狀，可伴有惡心、腹脹、間歇性嘔吐及便秘。進食可加重上述癥狀，限制飲食將導致厭食及體重下降。上述癥狀的產(chǎn)生可能與胃排空延遲及腸蠕動減慢有關，然而，腸動力及排便習慣改變并不是診斷NBS所必須。

    盡管NBS經(jīng)常被描述成慢性疼痛，且一些研究中將其最短持續(xù)時間定義為3個月、**類劑量大于75mg**類似物，但是NBS在短于幾周的時間及小劑量時亦可發(fā)生，因此劑量及持續(xù)時間均不是診斷NBS的必須條件。

    影像學檢查可顯示明顯的部分腸梗阻，然而，它可能是麻痹性腸梗阻或繼發(fā)的假性腸梗阻。NBS患者中大便潴留也很常見，實驗室檢查通常正常，包括炎癥的指標。

    NBS難以診斷的其他原因包括：它和**類藥物的胃腸道反應及其他的胃腸道疾病如腸易激綜合征、功能性腹痛綜合征相似。常見的鑒別診斷包括慢性胰腺炎、消化性潰瘍、結石病、間歇性部分機械性腸梗阻、腹部絞痛、腎結石、子宮平滑肌瘤及卵巢囊腫。診斷NBS時需注意腹痛程度增加與持續(xù)**類藥物應用及劑量增加并存。

    同時，NBS不是一個排除性診斷，可以和其他疾病同時存在，并可通過戒毒緩解腹痛。最后，NBS需與功能性腹痛鑒別，尤其時當功能性腹痛患者錯誤應用**類藥物時。

    急性**類戒斷既可以表現(xiàn)為痛覺過敏，亦可表現(xiàn)為打哈欠、流鼻涕、流淚、焦躁不安、出汗、腹部絞痛、腹瀉。慢性應用**類藥物時，可形成耐受性，要求更大的劑量方能產(chǎn)生同樣的療效，因此使得診斷NBS變得尤其困難。當存在上述癥狀時，建議尋找藥物濫用/依賴的證據(jù)。

    一項包括39名NBS患者的研究提供了一些相關患者的臨床特征，如大部分患者是女性（92.3%）、白人（87.2%）、受教育程度高（14.5 ± 2.3年的受教育經(jīng)歷）、中青年（39.9 ± 13.4歲），腹痛癥狀持續(xù)15 ± 16.1年，82.1%患者因健康受影響導致失業(yè)，疼痛評分較高，McGill 疼痛評分為17.2 ± 10.2,而女性分娩時疼痛評分為13分，術后疼痛評分為11分 .上述患者的診斷包括炎癥性腸病及其他器質性胃腸道疾病如胰腺炎、胃腸道功能紊亂性疾病及其他。

    NBS患者通常有嚴重的心理障礙，上述研究中28.2%患者抑郁、33.3%患者焦慮。除此之外，負性自我認知平均評分較高。心理障礙亦可能加重NBS,因此，將常規(guī)的心理評估及疾病診斷結果結合很重要。

    NBS的發(fā)病機制

    很少有資料表明為何鎮(zhèn)痛藥劑量增加時腹痛程度反而加重的發(fā)病機制。至今已提出數(shù)個可能的原因，均包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活，它也是區(qū)分NBS和其他**類藥物的胃腸道反應（有外周神經(jīng)系統(tǒng)介導）的關鍵點。

    最新的及目前最廣泛接受的有關**類藥物誘發(fā)的痛覺過敏的機制包括中樞免疫系統(tǒng)的參與。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質細胞（包括星形膠質細胞及微小膠質細胞）、免疫細胞的活化通過釋放促炎因子如細胞因子和趨化因子進而調(diào)節(jié)長期應用**類藥物相關的止疼效應。它增加中樞的興奮性，且與慢性疼痛綜合征中加重的疼痛感覺相關。膠質細胞的活化發(fā)生于脊髓的后角，通過如下機制介導NBS的痛覺過敏，1. 活化的膠質細胞釋放一系列興奮性介質如一氧化氮、前列腺素、興奮性氨基酸及生長因子；2. 膠質細胞可促進多種感覺神經(jīng)元釋放痛覺遞質；3. 痛覺神經(jīng)遞質如三磷酸腺苷、P物質及谷氨酸，可激活膠質細胞，進而增強其痛覺效應，構成正反饋；4. 表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)趨化因子及化學因子可激活膠質細胞，尤其是微小膠質細胞。

    研究人員發(fā)現(xiàn)連接中樞免疫系統(tǒng)及**類藥物誘導的痛覺過敏的機制包括稱為固有免疫受體即鐸樣受體TLR的活化，尤其是位于膠質細胞的TLR4的激活。TRL4受體的活化不需要**類受體的介導，提示**相關的**效應有退偶聯(lián)機制。盡管上述學說在動物試驗上取得重大進展，在有慢性疼痛的人類身上，TLR拮抗劑**周圍免疫系統(tǒng)，導致細胞因子的釋放增加，提示在NBS的發(fā)生過程中免疫介導的中樞痛覺過敏機制可行。

    微小膠質細胞可能參與**誘導的內(nèi)臟痛覺過敏，內(nèi)啡肽、強啡肽可能參與遲發(fā)的或慢性**誘導的高敏感性，靜脈注射一種κ型**類受體拮抗劑，可降低上述不適感。強啡肽與慢性炎癥及周圍神經(jīng)損傷相關的疼痛綜合征相關，其在**類藥物誘導的疼痛狀態(tài)下釋放，提示其可能參與調(diào)解脊髓水平的痛覺。實際上，在動物模型上已證明注射強啡肽抗血清可降低痛覺。

    最近發(fā)現(xiàn)的在內(nèi)臟傳入神經(jīng)水平調(diào)解內(nèi)臟疼痛的免疫調(diào)解家族為短暫感受器電位（transient receptor potential ,TRP）通道，如TRPV1、TRPAI等，與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及炎性痛覺過敏有關。應用相關的拮抗劑治療相關疼痛已取得了初步成效。但是上述不同機制如何相互作用及他們與傳統(tǒng)的神經(jīng)傳疏通路如何相互作用尚不明確。

    另一個***于神經(jīng)炎癥的病因機制為**類調(diào)解系統(tǒng)的雙向調(diào)解機制，當激活途徑起主導作用時可導致**類耐受性及疼痛強化。本文已討論的**類受體是一類稱之為G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體的大分子蛋白家族。

    當上述受體被神經(jīng)元以外的**類藥物激活時，他們可激活神經(jīng)元內(nèi)部的一系列反應，進而將**類藥物的抑制性信號傳至傳入神經(jīng)元。然而，動物模型試驗及體外試驗結果表明傳統(tǒng)的Gi-Go信號通路與Gs蛋白興奮受體共同作用，因此，當被激活時可產(chǎn)生痛覺過敏。

    長期慢性應用**類藥物可產(chǎn)生雙向作用（興奮性調(diào)節(jié)及抑制性調(diào)節(jié)），早期的研究表明應用興奮性**類受體的拮抗劑如納洛酮、納曲酮可拮抗Gs蛋白偶聯(lián)的興奮性作用。實際上，超低量的納洛酮即可使**在百日咳毒素誘導的痛覺過敏模型上發(fā)揮陣痛作用，只要使與μ**類受體偶聯(lián)的Gs蛋白失偶聯(lián)，進而與抑制性Gi蛋白偶聯(lián)受體結合。上述數(shù)據(jù)支持：**類雙向調(diào)解系統(tǒng)導致NBS,且針對μ**類受體的藥物可取得較好的治療效果，但是上述機制仍需進一步的臨床試驗。

    另一個可能的機制包括繼發(fā)于外源性**類藥物的腦特異區(qū)域的改變。在顱腦中，來自脊髓的痛覺信號在原腦（延腦頭端腹內(nèi)側和中腦導水管周圍灰質）和高級皮層水平（扣帶回和前額皮質）均受到調(diào)解，大腦的上述區(qū)域可以通過下行抑制通路抑制痛苦感覺，它在脊髓水平終止有毒的信號。

    延腦頭端腹內(nèi)側亦可以激活在脊髓水平強化痛苦感覺的下行通路，在嚙齒動物模型尚證實系統(tǒng)應用**然后應用納曲酮后可導致急性**類戒斷癥狀和痛覺過敏。將利多卡因直接注射至延腦頭端腹內(nèi)側可使痛覺過敏程度增強。上述效應可能是通過延腦頭端腹內(nèi)側神經(jīng)元的亞群（即on-cell）對痛覺神經(jīng)元傳遞的影響得以實現(xiàn)。

    中腦邊緣多巴胺通路（中腦腹側被蓋區(qū)和依核）參與獎勵行為、**類藥物耐受及戒斷。慢性長期系統(tǒng)應用**可能通過釋放興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸，進而選擇性誘導中腦腹側被蓋區(qū)TLR4介導的膠質細胞的活化，并使**類藥物的作用增強。TLR4拮抗劑可降低**誘導的依核的多巴胺分泌。

    慢性應用**患者出現(xiàn)疲倦感覺如興趣缺失、痛覺過敏及獎勵通路的激活與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應有關，因此NBS患者在藥物加量的同時出現(xiàn)痛覺程度增加。

    NBS的治療

    如上所述，認識到NBS實質上是由于應用鎮(zhèn)痛藥物引起的痛覺過敏綜合征，且若醫(yī)生-患者之間缺乏有效的溝通交流NBS將成為一個惡性循環(huán)。如果未意識到NBS的存在，繼續(xù)應用鎮(zhèn)痛藥物可能導致疼痛加重及鎮(zhèn)痛藥物劑量增加，但是增加鎮(zhèn)痛藥物劑量導致疼痛持續(xù)或加重，住院時間延長，就診次數(shù)增加。未意識到NBS的臨床醫(yī)生則通過增加**類藥物的劑量以控制患者痛苦，但是卻導致疼痛程度加重。

    NBS的診斷需要一個良好的指標，因此治療NBS的重要起點是良好的醫(yī)患溝通，此時容易診斷NBS,患者充分表達自己的意愿及想法，進而使治療實現(xiàn)最佳的效果。降低患者的抵抗、祛除周圍環(huán)境中與**類藥物應用有關的相關線索及一定的強化治療十分有用。

    一。 藥物

    1. 脫毒治療

    通過降低鎮(zhèn)痛藥物的劑量及徹底的戒毒以控制NBS.Drossman等學者最近進行的一項研究評估了NBS患者的臨床和心理特征以及他們對脫毒治療的反應，研究**包括39名施行戒毒治療的NBS患者，方法如下：第一天將患者平素所用劑量的鎮(zhèn)痛藥物折算成**，并通過靜脈滴注**或氫**酮（平均89.8 ± 66.9mg/天**），然而該劑量以固定的比例逐漸遞減（15-30%/天）直到停用。

    對于住院患者，上述戒毒過程持續(xù)7.3 ± 2.8天，對于門診患者，則持續(xù)39.4 ± 21.4天，在治療疼痛的起始階段或之前應用抗抑郁藥物，靜脈或口服苯二氮卓以緩解焦慮。當鎮(zhèn)痛藥物劑量減至半量左右時給予口服可樂定（0.1-0.4mg/天）以減輕戒斷反應，并用于維持血壓，如果患者存在便秘，則給予聚乙二醇口服。研究者觀察到59%患者受到了鼓勵和支持。

    上述研究中89.7%患者成功戒除了既往應用的**類藥物，4個患者不再應用鎮(zhèn)痛藥物，改用***。如果將腹痛程度減輕（腹痛視覺量表下降大于30%）作為初始研究目的，則51.4%患者有臨床反應，腹痛及其他部位的疼痛程度均減輕。

    另外一個評估治療效果的方法是應用受試者狀態(tài)，以受試前狀態(tài)作為基礎，若停用鎮(zhèn)痛藥物后，滿足如下三個標準中的兩個，則成為有效（1）腹痛視覺量表降低30%以上；（2）疼痛整體感覺緩解；（3）中度或明顯的全身癥狀緩解（應用Likert七分評估系統(tǒng)進行評定）。

    其中51.4%患者符合標準A,應用標準B評估時63.6%患者腹痛緩解，應用標準C時29.7%患者全身癥狀明顯緩解，10.8%患者腹痛加重，**類濫用低評分與戒毒成功相關，提示藥物濫用是篩查過程的一個重要組成部分。

    對36名患者進行為期3個月的隨訪，43.5%患者再次應用**類藥物，至研究結束時上述數(shù)字增加到2/3.對于那些三個月時仍能解除鎮(zhèn)痛藥物的患者，他們的腹痛視覺評分比恢復用藥的患者低75%.戒除藥物后重新應用藥物比率較高提示，我們應采取更加有效的措施以識別**類濫用的危險程度，幫助患者在不應用**類藥物的前提下緩解疼痛。

    一個26歲的NBS患者總結了14天住院期間的戒除多種鎮(zhèn)痛藥物及應用**、氯羥安定、可樂定及度洛西汀的過程，三月后該患者疼痛消失。該病例提示在住院之前用長效**類藥物的類似物替代**類藥物，然后每天將藥物劑量減少10-33%.

    2. 抗抑郁藥物

    在戒斷鎮(zhèn)痛藥物之前即應該開始應用抗抑郁藥物，并應該長期應用。他們不僅對患者的整體狀態(tài)有好處，部分藥物對疼痛綜合征也有一定的益處。三環(huán)類抗抑郁藥仍然是首選，對IBS引起的疼痛有明確的療效。然而，其副作用包括便秘及鎮(zhèn)靜，可能會降低患者的依從性。仲胺如脫甲丙咪嗪、去甲替林等因副作用小而產(chǎn)生的藥物依賴性小，較小的劑量即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應。最近的研究發(fā)現(xiàn)部分三環(huán)類藥物如阿米替林可抑制TLR4、TLR2免疫相關通路，進而可治療慢性內(nèi)臟疼痛。

    5羥色胺-去甲腎上腺素攝取抑制劑，包括度洛西汀、文拉法新、去甲文拉法新和米那普侖對于控制疼痛也有效，同時他們還有一定的精神治療作用。米那普侖是一種新型的5羥色胺腎上腺素能攝取受體抑制劑，可減弱痛覺過敏，其在動物模型上可治療***導致的痛覺過敏。數(shù)項研究表明度洛西汀可降低患者對**類藥物的需要量。選擇性5羥色胺攝取抑制劑具有抗抑郁及抗焦慮作用，但能否有效緩解疼痛尚無定論。

    3. 苯二氮卓類

    中長效苯二氮卓類藥物如勞拉西泮、**因具有抗焦慮特點，可短暫用于鎮(zhèn)痛藥物戒斷治療中。在戒斷治療的初期，可讓患者口服或靜脈應用苯二氮卓類藥物，戒斷治療結束后則不再用苯二氮卓類藥物，以免引起藥物依賴。

    4. 可樂定

    可樂定是治療NBS的首選藥物之一，作為α2腎上腺素能受體拮抗劑，它具有抗焦慮特征，可緩解與**類戒斷相關的癥狀如焦慮、肌肉疼痛及顫動。一般說來，當鎮(zhèn)痛藥物的劑量減半時開始給予可樂定，同時它可用于維持血壓。據(jù)報道可樂定有長效的鎮(zhèn)痛及止瀉作用。

    5. 其他的精神類藥物

    內(nèi)臟痛患者若對上述藥物反應不佳，可嘗試其他抗精神藥物如情緒穩(wěn)定劑或非典型抗精神藥物。普加巴林，結構尚與加巴噴丁相似，可有效治療神經(jīng)疼痛及纖維肌痛，二者均可通過降低谷氨酸能傳輸及炎癥反應，進而減少術后疼痛患者**類藥物用量。在最近的一項研究中，普加巴林通過調(diào)節(jié)胰島中谷氨酸的水平調(diào)節(jié)疼痛，提示對中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應的支持。盡管沒有NBS患者的臨床試驗，這些藥物對其他疾病患者的作用機制使得他們成為治療**類藥物導致的痛覺過敏的良好選擇。

    還有其他藥物用于治療更加反復的疼痛?？蚱绞且环N非典型抗精神藥物，可作用于多種復雜的神經(jīng)遞質，它對嚴重腸易激綜合征患者有良好的治療作用，且可用于治療纖維肌痛患者的抑郁及疼痛，以及治療伴發(fā)的睡眠障礙及焦慮，但是上述藥物的副作用包括鎮(zhèn)靜、錐體外系反應、體重增加及代謝綜合征，因此應用時需權衡利弊。

    谷氨酸能受體拮抗劑如美金剛胺是一種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗劑，對**類藥物治療無效的其他類型的疼痛一定的效果。外周及中樞NMDA受體拮抗劑亦可用于改善不耐受**類藥物的患者的疼痛。

    二。 行為干預

    雖然心理干預在NBS患者中的療效尚未明確，但是可以預測若臨床醫(yī)生與患者建立足夠良好的關系，有利于脫毒過程順利進行且可避免再次藥物濫用。理性的行為治療及催眠通過介導迷走神經(jīng)介導的副交感神經(jīng)，發(fā)揮腦-腸軸的抗炎作用進而有效治療其他原因引起的內(nèi)臟痛，它對于免疫介導的NBS患者的痛覺過敏尤其有效。

    對于因**類藥物依賴正在進行脫毒治療的患者，藥物治療聯(lián)合心理干預可通過降低**用量及預防復發(fā)而改善預后?？紤]到脫毒治療困難的NBS患者的臨床特征，應用心理方法聯(lián)合藥物脫毒治療可能有一定的幫助。

    三。 改善便秘

    一般說來，NBS患者的便秘治療原則應該與**類藥物引起的便秘治療原則相似。纖維素、滲透性瀉藥聚乙二醇或最近剛批準可用于治療**類藥物的處方藥魯比前列素，均可用于治療NBS患者便秘，依嚴重程度選擇不同藥物。然而，應避免在NBS患者應用含磷酸或鎂的瀉藥，因其可引起電解質紊亂。

    周圍μ**類受體拮抗劑如愛維莫潘可用于治療NBS患者便秘，但有引起腹痛的可能性。如果便秘同時伴有餐后嘔吐，需考慮胃輕癱的可能性。需注意在**類藥物戒斷的急性階段，可出現(xiàn)腹瀉，而不是便秘。

    將來的研究方向

    充分增加對NBS疾病的認識，將會充分意識到該疾病的危險因素進而制定合適的治療方案。如上所述，μ**類受體拮抗劑可逆轉μ**類受體和G-s蛋白興奮受體的結合，并使其與抑制性Gi蛋白結合，提示上述藥物可能能有效治療NBS.然而，上述假說尚沒有在設計良好的臨床試驗中得到驗證。

    同時，考慮到納洛酮可逆轉鎮(zhèn)痛療效，評估非系統(tǒng)吸收的μ受體拮抗劑如魯比前列素是否具有同樣的療效。肥大細胞穩(wěn)定劑如抗炎藥物酮替芬及其他作用于微小膠質細胞或星形膠質細胞的藥物在將來可能有一定的前景。心理干預如心理動機訪談技術和催眠需要進行一定的研究，亦可能用于治療NBS患者。

    總結

    外源性**類藥物在緩解中至重度疼痛的同時，有一系列的臨床不良反應，不只是NBS.充分意識到**類藥物可以引起痛覺過敏，可以避免當患者疼痛程度加大時單純增加藥物劑量等不合適的治療。將NBS與**類藥物引起的不良反應區(qū)別開來具有一定的挑戰(zhàn)性，主要的診斷要點是患者疼痛程度增加時，增加藥物劑量時疼痛程度反而增加，導致惡性循環(huán)、就診次數(shù)增加、鎮(zhèn)痛藥物劑量增加及住院次數(shù)增加。

    NBS的主要治療包括鎮(zhèn)痛藥物戒斷，并充分考慮到患者的基礎疾病。一個正式的戒斷流程已在小規(guī)模人群中取得了一定成效。需通過停止應用**類藥物及應用替代藥物以制定更好的針對NBS的治療措施，但是長期的心理治療對于防止患者復發(fā)亦是必須的，以提高生活質量。