1674年，托馬斯威廉斯爵士首次提出了賁門失遲緩癥，這是一種發(fā)病率并不高的食管動(dòng)力障礙性疾病。通常由食管賁門部的神經(jīng)肌肉功能缺陷導(dǎo)致食管蠕動(dòng)功能障礙，引起食管下端括約肌弛緩不全，使得食物無(wú)法順利通過(guò)食管下段而滯留，從而逐漸使食管張力、蠕動(dòng)減低，并發(fā)生食管擴(kuò)張。

    賁門失遲緩癥主要特征是食管缺乏蠕動(dòng)，食管下端括約?。↙ES）高壓和對(duì)吞咽動(dòng)作的松弛反應(yīng)減弱。臨床表現(xiàn)為吞咽困難、胸骨后疼痛、食物反流以及因食物反流誤吸入氣管所致的咳嗽、肺部感染等癥狀。

    雖然失遲緩病因尚不明確，有學(xué)者指出因病毒感染誘發(fā)免疫應(yīng)答紊亂導(dǎo)致的神經(jīng)節(jié)炎是導(dǎo)致食管神經(jīng)功能障礙的潛在病因，特別是在遺傳易感人群中。由此造成攝入食物在食管內(nèi)的停滯堆積，不僅能夠引起吞咽困難、反芻、胸痛、嘔吐、體重下降等癥狀，還可顯著增加食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

    目前氣動(dòng)膨脹和Heller聯(lián)合抗反流手術(shù)是治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，兩種治療方法成功率類似。經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)是近年發(fā)展起來(lái)的一種治療失遲緩癥新的微創(chuàng)的治療方法。但各種治療方法的優(yōu)劣仍缺乏比較研究。

    比利時(shí)魯汶大學(xué)醫(yī)院胃腸道功能紊亂轉(zhuǎn)化研究中心的學(xué)者從病因、疾病診斷、治療方法的選擇、隨診以及治療發(fā)展前景等方面對(duì)賁門失遲緩癥進(jìn)行了全面詳細(xì)的綜述，并給出了指南性意見。該篇綜述發(fā)表在2014年1月的The Lancet上。

    一、概述

    與賁門失弛緩癥具有類似臨床表現(xiàn)的疾病是假性賁門失弛緩癥或查爾斯病（美洲錐蟲?。河煽耸襄F蟲感染引起，患者進(jìn)入慢性期可出現(xiàn)多器官擴(kuò)張， 主要累及食管和結(jié)腸，累及食管可出現(xiàn)食管擴(kuò)張與吞咽困難，與賁門失遲緩表現(xiàn)類似，該病是因寄生蟲感染形成的瘤樣贅生物浸潤(rùn)腸肌間神經(jīng)叢所致）。

    假性賁門失遲緩癥又稱為繼發(fā)性賁門失遲緩癥，是由胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤、淀粉樣變、結(jié)節(jié)病、神經(jīng)纖維瘤病、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、慢性特發(fā)性假性腸梗阻等影響腸肌間神經(jīng)叢所引起的食管運(yùn)動(dòng)異常。

    有研究報(bào)道稱，腫瘤相關(guān)性假性賁門失遲緩中散發(fā)病例中出現(xiàn)抗Hu抗體陽(yáng)性，特別是在小細(xì)胞肺癌患者中。而查爾斯病是因寄生蟲—克氏錐蟲感染所引起。

    賁門失遲緩雖然并不常見，但也可作為其他復(fù)雜綜合征的一個(gè)癥狀出現(xiàn)。如Allgrove綜合征（又稱為AAA綜合征，因AAA基因第8外顯子771位堿基 G缺失，導(dǎo)致ALADIN基因移碼突變所致?；颊叱１憩F(xiàn)為無(wú)淚、賁門失遲緩、促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏等）、唐氏綜合征（21—三體綜合征，又稱先天愚型）、 家族性內(nèi)臟神經(jīng)?。ㄒ蚰c肌間神經(jīng)元、神經(jīng)元突起退行性病變和腫脹導(dǎo)致食管、腸道蠕動(dòng)異常。）

    二、病因?qū)W

    特發(fā)性賁門失遲緩發(fā)病較為罕見，在成年人群中僅為0.3-1.63/10萬(wàn)人/年，兒童和青少年中發(fā)病率約為0.18/10萬(wàn)人/年。在成年人群中，特發(fā)性賁門失遲緩發(fā)病率在不同性別、不同種族人群中并無(wú)不同，但發(fā)病率隨年齡增加而逐漸上升。

    大多數(shù)調(diào)查研究顯示特發(fā)性賁門失遲緩的診斷平均年齡均大于50歲。在> 80歲的人群中，該病平均發(fā)病率為17/10萬(wàn)人/年。究其發(fā)病率與年齡相關(guān)的原因，可能是因?yàn)橘S門失遲緩癥是一種慢性功能障礙性疾病，而該病相關(guān)死亡率較低。

    為了解該病的潛在致病因素或者影響其發(fā)病的環(huán)境因素，F(xiàn)arrukh及其團(tuán)隊(duì)研究了英國(guó)中部城市萊斯特本地人群和**至當(dāng)?shù)氐哪蟻喨酥性摬〉牧餍胁W(xué)相關(guān)指標(biāo)。經(jīng)過(guò)20年的隨訪觀察，兩個(gè)人群中賁門失遲緩癥的發(fā)病率并無(wú)顯著差異，提示或許該病的發(fā)病與生存環(huán)境相關(guān)性不明顯。

    另有研究證據(jù)提示賁門失弛緩癥或是一種自身免疫相關(guān)性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，患有賁門失遲緩癥的人群中自身免疫性疾病如1型糖尿病、甲狀腺功能減退癥、干燥綜合征及葡萄膜炎的發(fā)病率顯著高于一般人群。

    三、病理生理學(xué)

    1、免疫介導(dǎo)的神經(jīng)節(jié)炎食管蠕動(dòng)及食管下括約肌的舒張由肌間神經(jīng)元介導(dǎo)和調(diào)節(jié)。在賁門失遲緩癥患者中，因神經(jīng)節(jié)炎造成肌間神經(jīng)元數(shù)目明顯減少甚至消失，從而導(dǎo)致食管蠕動(dòng)停止、食管下括約肌舒張障礙。進(jìn)一步從切除標(biāo)本上研究發(fā)現(xiàn)病變神經(jīng)元周圍有大量細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，并存在補(bǔ)體系統(tǒng)激活。與此結(jié)果相一致的是賁門失弛緩癥患者血清中發(fā)現(xiàn)抗肌間神經(jīng)元抗體陽(yáng)性，特別是在存在HLA DQA1*0103和DQB1*0603等位基因的。因?yàn)镠LA蛋白是抗原識(shí)別的關(guān)鍵分子，上述這些結(jié)果表明賁門失遲緩可能與目前未知的抗原引起的免疫應(yīng)答紊亂有關(guān)。單純皰疹病毒1（HSV-1）、風(fēng)疹病毒和人**瘤病毒都被提出可能是潛在誘發(fā)賁門失遲緩的抗原。人們?cè)谑彻苷衬そM織中檢測(cè)到了HSV-1的DNA,并進(jìn)一步采用實(shí)驗(yàn)證實(shí)從食管粘膜分離出寡克隆T細(xì)胞在暴露與HSV-1抗原的情況下可以發(fā)生特異性增殖并釋放細(xì)胞因子。因?yàn)镠SV-1是嗜神經(jīng)病毒，并易于感染鱗狀上皮，這一假說(shuō)能夠解釋為何賁門失遲緩癥患者存在腸神經(jīng)元選擇性缺失。然而，在對(duì)照人群的食管粘膜中也經(jīng)常可以檢測(cè)到HSV-1的DNA,提示HSV-1只在易感人群中誘發(fā)持續(xù)性免疫激活并導(dǎo)致腸神經(jīng)元的丟失。但也有一些學(xué)者文章指出并未在賁門失遲緩癥患者的食管粘膜切片中找到HSV-1或其他病毒（如風(fēng)疹病毒或人**瘤狀病毒）的存在。

    2、遺傳學(xué) 雖然相關(guān)研究涉及的樣本量都很小，但是通過(guò)候選基因研究，發(fā)現(xiàn)在賁門失遲緩癥發(fā)病和HLA II類分子、血管活性腸肽受體1、KIT、IL-10啟動(dòng)子和IL-23受體基因的多態(tài)性之間存在相關(guān)性。 而且，雖然很罕見，但是有報(bào)道發(fā)現(xiàn)家族性賁門失遲緩癥的存在。這一發(fā)現(xiàn)更進(jìn)一步印證了遺傳因素在賁門失遲緩癥發(fā)病中的作用。現(xiàn)在仍在進(jìn)行的一項(xiàng)賁門失弛緩癥全基因組相關(guān)性研究將為這一假說(shuō)提供更多的證據(jù)。

    四、診斷方法

    1、癥狀學(xué)賁門失遲緩癥最常見的癥狀為固體和液體食物吞咽困難（> 90%）、未消化的食物反芻（76-91%）、呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥（其中夜間咳嗽占30%,喘息占8%）、胸痛（25-64%）、燒心（18-52%）以 及體重減輕（35-91%）。燒心容易被誤診為胃食管反流病。有大量食物和分泌物滯留存在的患者容易出現(xiàn)夜間咳嗽。而胸痛則最常見于III型患者，而該分型的患者治療效果最差?？偠灾S門失弛緩癥患者的癥狀并不典型，往往造成診斷治療的延誤。有相關(guān)研究指出，在癥狀初發(fā)和最終確診之間最長(zhǎng)間隔時(shí)間有5年以上。雖然有的患者體重下降極為明顯（超過(guò)20kg），但在肥胖患者中有類似癥狀者也需要考慮賁門失遲緩癥存在的可能性。2、放射線檢查及內(nèi)鏡檢查診斷的第一步應(yīng)為利用X線檢查或內(nèi)鏡檢查排除解剖性病變、腫瘤以及假性賁門失馳緩癥。對(duì)于快速發(fā)展的進(jìn)行性吞咽困難、體重減輕劇烈的老年患者，需格外注意進(jìn)行內(nèi)鏡、超聲以及CT掃描檢查以排除假性賁門失遲緩癥存在的可能。特別是早期賁門失遲緩癥患者，利用內(nèi)鏡和X線檢查的診斷敏感性都很低，即使是食管測(cè)壓也只能診斷50%左右處于早期的患者，這一比例甚至更低。對(duì)于進(jìn)展期的患者，內(nèi)鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)食管擴(kuò)張，食管內(nèi)存在殘留的食物，而且食管-賁門交界處進(jìn)境阻力明顯增大。X線檢查可以發(fā)現(xiàn)食管-賁門交界處存在典型的“鳥嘴征”,食管擴(kuò)張明顯，有時(shí)可以觀察到食管內(nèi)存在氣液平面而胃泡消失。在很多進(jìn)展期賁門失遲緩患者中，因大量的食物滯留，食管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，在X線造影中表現(xiàn)為乙狀結(jié)腸樣表現(xiàn)。雖然X線檢查沒(méi)有食管測(cè)壓敏感性高，但這種檢查方法在排除結(jié)構(gòu)性異常、測(cè)量擴(kuò)張食管直徑、評(píng)估是否存在橫膈上憩室方面仍十分重要。為了評(píng)估食管排空能力，可以進(jìn)行計(jì)時(shí)的食管吞鋇檢查。在進(jìn)食稀鋇5分鐘后鋇柱的高度可以用來(lái)衡量食管排空功能。

    3、測(cè)壓法

    在傳統(tǒng)的測(cè)壓檢查中，食管蠕動(dòng)的消失經(jīng)常伴隨著食物、唾液在食管內(nèi)殘留造成的食管內(nèi)壓力增加。食管下段括約肌不完全松弛（參與壓力>10mmHg）是賁門失弛緩癥的特征，而且食管下段括約肌的靜止音調(diào)經(jīng)常是上升的。

    現(xiàn)在高分辨率測(cè)壓儀的應(yīng)用可以為食管動(dòng)力學(xué)提供更多更細(xì)致的描述信息，通過(guò)導(dǎo)管匯總36個(gè)或者各多的壓力感受器所測(cè)得的數(shù)值，高分辨率測(cè)壓儀可以詳細(xì)記錄從口咽部至胃部各處的平均壓力，目前該方法被認(rèn)為是診斷賁門失弛緩癥的金標(biāo)準(zhǔn)。

    高分辨率測(cè)壓儀的應(yīng)用使得賁門失弛緩癥根據(jù)食管體收縮的不同模式被分為3個(gè)臨床相關(guān)的亞型。

    I型為經(jīng)典型賁門失弛緩癥：無(wú)明顯的證據(jù)證實(shí)壓力增加。II 型：在遠(yuǎn)端食管存在壓縮或劃分的區(qū)域存在壓力增高>30mmHg.III型：兩個(gè)或兩個(gè)以上區(qū)域存在痙攣性收縮。

    另外，一項(xiàng)新的定量衡量食管下括約肌舒張的參數(shù)是完整舒張壓力。完整舒張壓力是每4s測(cè)量一次吞咽后食管下括約肌的壓力，在吞咽后食管下括約肌的壓力是最低的，當(dāng)必要的時(shí)候也會(huì)跳過(guò)食管下腳收縮時(shí)的壓力。

    對(duì)于I型失遲緩患者而言完整舒張壓力的正常上限是10mmHg,該值在II型患者中位15mmHg,III型患者為17mmHg.完整舒張壓力可以很好地衡量食管下括約肌松弛能力受損情況，從而對(duì)非賁門失遲緩個(gè)體及彌漫性食管痙攣患者與賁門失弛緩癥患者進(jìn)行鑒別診斷。