三、Alport綜合征病理生理

　　1. 光鏡下無特殊病理變化。早期腎小球系膜增生，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、可見泡沫細(xì)胞，發(fā)展至晚期則腎小球硬化、間質(zhì)纖維化伴小管萎縮。

　　2. 免疫熒光檢查：也無特異性變化。有時(shí)甚至全陰性。

　　3. 電鏡檢查：典型病變?yōu)槟I小球基底膜（GBM）致密層不規(guī)則改變，出現(xiàn)彌漫性不規(guī)則的增厚、變薄以及撕裂。

　　4. IV型膠原免疫熒光檢查：IV型膠原不同α鏈的抗體檢查腎在那個(gè)和皮膚活檢組織，顯示IV型膠原各種α鏈的表達(dá)和分布異常，可輔助診斷并堅(jiān)定Alport綜合征的遺傳方式。

　　四、Alport綜合征問診與查體

　　4.1 Alport綜合征關(guān)鍵診斷因素

　　4.1.1腎臟病變

　　腎小球源性血尿最常見，可為下血尿，也可為肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超過3.5g/d，男性多見。慢性進(jìn)行性腎功能損害為本病另一突出表現(xiàn)。隨年齡增長腎功能漸減退，最終進(jìn)入ESRD。

　　4.1.2 聽力障礙

　　30%~50%患者伴有高頻神經(jīng)性耳聾，表現(xiàn)為感音性神經(jīng)性耳聾。兩側(cè)程度可不對(duì)稱。但耳聾進(jìn)行性發(fā)展，漸及全音域，甚至影響日常對(duì)話交流。對(duì)數(shù)患者聽力障礙程度與腎功能減退平行。

　　4.2 Alport綜合征其它診斷因素

　　4.2.1 Alport綜合征眼部病變

　　10%~20%患者有眼部異常。對(duì)Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、黃斑周圍點(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部病變。

　　4.2.2 Alport綜合征其他腎外表現(xiàn)

　　AMME綜合征是伴有血液系統(tǒng)異常的Alport綜合征，即除了上述眼、耳、腎病變外，患者還表現(xiàn)為精神發(fā)育落后，面中部發(fā)育不良以及橢圓形紅細(xì)胞增多癥；某些患者可伴有彌漫性平滑肌瘤。

　　五、Alport綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　5.1 Alport綜合征臨床表現(xiàn)

　　5.1.1 腎臟病變：腎小球源性血尿最常見，可為鏡下血尿，也可為肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超過3.5g/d，男性多見。慢性進(jìn)行性腎功能損害為本病另一突出表現(xiàn)。隨年齡增長腎功能漸減退，最終進(jìn)入ESRD。

　　5.1.2 聽力障礙30%~50%患者伴有高頻神經(jīng)性耳聾，表現(xiàn)為感音性神經(jīng)性耳聾。兩側(cè)程度可不對(duì)稱。但耳聾進(jìn)行性發(fā)展，漸及全音域，甚至影響日常對(duì)話交流。對(duì)數(shù)患者聽力障礙程度與腎功能減退平行。

　　5.1.3眼部病變10%~20%患者有眼部異常。對(duì)Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、黃斑周圍點(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部病變。

　　5.1.4 其他腎外表現(xiàn)：AMME綜合征是伴有血液系統(tǒng)異常的Alport綜合征，即除了上述眼、耳、腎病變外，患者還表現(xiàn)為精神發(fā)育落后，面中部發(fā)育不良以及橢圓形紅細(xì)胞增多癥；某些患者可伴有彌漫性平滑肌瘤。

　　5.2 Alport綜合征的病理表現(xiàn)

　　5.2.1 光鏡下無特殊病理變化。早期腎小球系膜增生，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、可見泡沫細(xì)胞，發(fā)展至晚期則腎小球硬化、間質(zhì)纖維化伴小管萎縮。

　　5.2.2 免疫熒光檢查：也無特異性變化。有時(shí)甚至全陰性。

　　5.2.3 電鏡檢查：典型病變?yōu)槟I小球基底膜（GBM）致密層不規(guī)則改變，出現(xiàn)彌漫性不規(guī)則的增厚、變薄以及撕裂。

　　5.2.4 IV型膠原免疫熒光檢查：IV型膠原不同α鏈的抗體檢查腎在那個(gè)和皮膚活檢組織，顯示IV型膠原各種α鏈的表達(dá)和分布異常，可輔助診斷并堅(jiān)定Alport綜合征的遺傳方式。

　　5.3  1996年Gregory等提出診斷AS的10條標(biāo)準(zhǔn)：

　　5.3.1 腎炎家族史，或先證者的一級(jí)親屬或男性親屬中有不明原因的血尿；

　　5.3.2 持續(xù)性血尿，無其他遺傳性腎臟病的證據(jù)，如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎病；

　　5.3.3 雙側(cè)2000~8000HZ的感音神經(jīng)性耳聾，耳聾呈進(jìn)行性，嬰兒早期正常，但多在30多數(shù)前出現(xiàn)；

　　5.3.4 COL4A4或COL4A5基因突變；

　　5.3.5 免疫熒光檢查顯示腎小球和(或)皮膚基底膜完全或部分不表達(dá)Alport抗原決定簇；

　　5.3.6 腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)廣泛異常，尤其是增厚、變薄和分裂；

　　5.3.7 眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內(nèi)障和視網(wǎng)膜斑點(diǎn)等；

　　5.3.8 先證者或至少兩名家系成員逐漸發(fā)展至終末期腎臟??；

　　5.3.9 巨血小板減少癥我，或白細(xì)胞包涵體；10.食管和（或）女性生殖道的彌漫性平滑肌瘤。

　　六、Alport綜合征診斷

　　6.1 Alport綜合征診斷程序

　　Alport綜合征的診斷依據(jù)是臨床表現(xiàn)、陽性家族史以及電鏡下腎組織的特征性病理變化。因此，對(duì)于血尿、伴或不伴蛋白尿、腎功能進(jìn)行性減退的患者，要詳細(xì)詢問家族史并進(jìn)行電測聽力和眼部檢查，腎活檢組織電鏡檢查顯示GBM增厚伴有分層變化可以確診；進(jìn)一步進(jìn)行腎或皮膚活檢組織的IV型膠原染色，可輔助明確患者家系的遺傳方式；對(duì)電鏡診斷不確切或沒有電鏡標(biāo)本者亦可提供診斷參考；①X連鎖遺傳：α3（IV)、α4（IV）和α5（IV）鏈在GBM和腎小管基底膜消失，α5（IV）鏈在皮膚基底膜和包氏囊消失；②常染色體隱性遺傳型：α3（IV)和α4（IV）鏈在GBM和腎小管基底膜消失，α5（IV）鏈在在GBM消失，但存在于包氏囊和皮膚基底膜；最終在上述基礎(chǔ)上還可以進(jìn)行IV型膠原不同α鏈的基因分析，可進(jìn)一步確定基因攜帶者和進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

　　6.2 Alport綜合征鑒別診斷

　　指甲-髕骨綜合征：為常染色體顯性遺傳。腎臟病主要表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、水腫及高血壓，病程相對(duì)良性，僅10%病例進(jìn)入ESRD。有指甲發(fā)育不良及骨關(guān)節(jié)發(fā)育不全等病變，而無耳聾及眼疾。

　　腎活檢光鏡及免疫熒光檢查無特異性，電鏡下GBM增厚呈花斑或蟲蛀狀，有膜內(nèi)纖維絲，是與Alport綜合征鑒別的病理學(xué)特征。

　　薄基底膜腎病臨床上典型表現(xiàn)為無癥狀性腎小球源性血尿，多為持續(xù)性鏡下血尿。不伴有耳、眼病變。約40%有陽性家族史，呈常染色體顯性遺傳。

　　腎活檢光鏡檢查大致正常，免疫熒光檢查陰性，電鏡檢查僅見GBM彌漫變薄，是鑒別兩病的重要依據(jù)，腎活檢以及皮膚活檢組織IV型膠原α鏈的表達(dá)和分布正常。

　　家族聚集性IgA腎病家族性IgA腎病是指同一家族系中至少有兩個(gè)血緣親屬經(jīng)腎活檢證實(shí)為IgA腎病患者，約占IgA腎病的10%?；颊弑憩F(xiàn)為血尿及不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能損害，無眼、耳等腎臟外受累表現(xiàn)。

　　腎臟免疫病理以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)為特征，電鏡下系膜區(qū)團(tuán)塊狀電子致密物沉積，GBM無不規(guī)則增厚和分層斷裂。

　　局灶階段性腎小球硬化癥（FSGS）青少年男性較常見，患者表現(xiàn)為蛋白尿（60%可為腎病綜合征），約50%患者不同程度血尿，常有腎小管功能受損表現(xiàn)，患者起病時(shí)常伴有高血壓、腎功能不全，患者無眼、耳等腎臟外受累表現(xiàn)。

　　病理特征為腎小球局灶、階段性硬化。電鏡下無GBM的典型病變和IV型膠原染色正?？膳cAlport綜合征鑒別。

　　七、Alport綜合征治療

　　7.1  Alport綜合征治療目標(biāo)

　　Alport綜合征為基因突變所致，目前尚無特效治療。

　　主要是保護(hù)患者腎功能，延緩慢性腎臟病進(jìn)展的藥物干預(yù)治療，若已發(fā)生腎功能不全，應(yīng)限制蛋白質(zhì)入量，積極控制血壓、血糖、血脂等，按照慢性腎臟病一體化方案、原則治療，若進(jìn)入終末期，則應(yīng)透析或腎移植替代治療。

　　7.2 Alport綜合征治療細(xì)則

　　迄今，沒有藥物可以改善Alport綜合征患者組織基底膜中IV型膠原的損傷。對(duì)于Alport綜合征出現(xiàn)終末期腎臟病的患者，有效治療措施之一是實(shí)施腎移植手術(shù)。

　　1. 藥物干預(yù)近年有報(bào)道環(huán)孢霉素A和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)于減少Alport綜合征患者尿蛋白、延緩腎臟病變發(fā)展到終末期腎臟病的進(jìn)程方面均有積極的作用。醛固酮受體阻滯劑聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑可以減少Alport綜合征患者的尿蛋白。然而這些研究因缺少充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其療效尚無定論。

    2. 腎臟替代治療對(duì)于Alport綜合征進(jìn)展至終末期腎臟病的患者，可進(jìn)行透析或腎移植治療。腎移植是該病有效的治療措施，但國外報(bào)道約3%~5%的接受腎移植的Alport綜合征患者移植后體內(nèi)對(duì)被移植腎的正常腎小球基底膜產(chǎn)生抗體，進(jìn)而發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎，致使移植失敗；此外，還有作者報(bào)告因移植后發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎、移植失敗者再移植仍可再次發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎。

　　關(guān)于Alport綜合征腎移植供體的選擇多認(rèn)為以選擇***腎移植為好，但若已發(fā)生移植后抗基底膜腎炎，再移植最好不用***腎臟。有些研究者認(rèn)為，雜合的COL4A5基因女性攜帶者，臨床表現(xiàn)沒有蛋白尿、高血壓、腎功能減退和耳聾，可以作為供腎者，但移植后發(fā)生腎功能不全的機(jī)率會(huì)高于移植健康供體的腎臟。

　　3. 基因治療盡管近年來已確定了各種遺傳型Alport綜合征的突變基因，且對(duì)Alport綜合征動(dòng)物模型的基因治療研究取得了一定的結(jié)果，但目前基因治療仍存在一系列問題，如基因轉(zhuǎn)染效率不高、靶基因的導(dǎo)入途徑、導(dǎo)入時(shí)間/時(shí)機(jī)的選擇、體內(nèi)生存時(shí)間、病毒等載體的安全性及靶基因?qū)牒蟮恼{(diào)控等問題都未能很好解決，因此Alport綜合征的基因治療用于臨床尚需待以時(shí)日。