ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中起作用。Niraparib（MK4827）是一種口服的選擇性PARP-1和PARP-2抑制劑，在缺乏BRCA和PTEN功能的基礎(chǔ)腫瘤模型中可誘導(dǎo)致死性變化的產(chǎn)生。來自英國(guó)腫瘤研究結(jié)構(gòu)的Shahneen K Sandhu等為了評(píng)估Niraparib的安全性、患者對(duì)治療的耐受性、患者的最大耐受劑量、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，以及Niraparib的抗腫瘤活性而設(shè)計(jì)了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol 6月的在線期刊上。

　　本研究為1期劑量遞增型研究，研究者所納入的受試者為晚期實(shí)體瘤患者，這些患者來自英國(guó)的一個(gè)研究分中心和美國(guó)的兩個(gè)研究分中心。本研究的受試者入組標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡至少為18歲、預(yù)期生存期大于12個(gè)月、東部腫瘤協(xié)作組織一般狀態(tài)分級(jí)小于等于2級(jí)、其病情可接受評(píng)估、不適合接受任何現(xiàn)有的治療、各臟器功能可、至少在4周前停止了任何具有抗腫瘤作用藥物的治療。在研究的A部分中，每個(gè)隊(duì)列都由3至6名患者組成，他們是BRCA1和BRCA2突變的攜帶者，這些患者每日接受Niraparib治療，劑量為介于30mg至400mg之間的10級(jí)遞增的劑量，每21天為一個(gè)療程，通過這部分的研究來確定患者對(duì)Niraparib的最大耐受劑量。研究者在15名患者中在最大劑量上進(jìn)行了劑量增加以證實(shí)患者對(duì)該劑量的耐受性。在B部分的研究中，研究者進(jìn)一步探究了在對(duì)鉑類藥物耐藥的高級(jí)別漿液性卵巢癌和前列腺癌患者中，其所能耐受的藥物最大劑量。在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)評(píng)估時(shí)，研究者采取了患者的血標(biāo)本、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和可選配對(duì)腫瘤活檢標(biāo)本。研究者采用常見毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療所帶來的毒性反應(yīng)，采用實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。在前列腺癌患者中，研究者采用循環(huán)腫瘤細(xì)胞和所獲得的腫瘤組織對(duì)其所假設(shè)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記進(jìn)行分析，如PTEN表達(dá)缺失和ETS重組等。本研究在ClinicalTrials.gov注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為NCT00749502.在2008年9月15日至2011年1月14日期間，研究者共納入了100名受試者，其中A部分納入了60名受試者，B部分納入了40名受試者。研究者將300mg每天的劑量作為Niraparib的最大耐受劑量。在第一個(gè)療程中所觀察到的劑量限制性毒性反應(yīng)為3級(jí)的疲勞（有一名受試者所接受的劑量為30mg/天）、3級(jí)的肺炎（有一名受試者所接受的劑量為60mg/天）以及4級(jí)的血小板減少（有兩名受試者所接受的劑量為400mg/天）。常見的與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)包括貧血（48名受試者）、惡心（42名受試者）、疲勞（42名受試者）、血小板減少（35名受試者）、厭食（26名受試者）、中性粒細(xì)胞減少（24名受試者）、便秘（23名受試者）和嘔吐（20名受試者），上述不良反應(yīng)分級(jí)絕大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)。藥代動(dòng)力學(xué)特征與藥物劑量成比例，平均消除半衰期為36.4小時(shí)（范圍32.8-46.0小時(shí)）。藥效學(xué)分析證實(shí)在劑量大于80mg/天時(shí)，PARP抑制可超過50%，在劑量超過60mg/天時(shí)就可以觀察到藥物的抗腫瘤活性。在20名攜帶有BRCA1或BRCA2突變的卵巢癌患者中，有8人（40%，95%可信區(qū)間為19-64）出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答，而在4名攜帶有BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌患者中，有2人（50%，95%可信區(qū)間為7-93）出現(xiàn)RECIST部分應(yīng)答。在高級(jí)別的漿液性卵巢癌患者、非小細(xì)胞肺癌患者和前列腺癌患者中，研究者也觀察到了Niraparib的抗腫瘤活性。在前列腺癌患者中，研究者并未觀察到PTEN表達(dá)或ETS重排和藥物的抗腫瘤活性之間存在相關(guān)性。

　　本研究結(jié)果指出，推薦在2期臨床研究中Niraparib采用300mg/天的劑量，患者可以很好的耐受上述劑量的治療。應(yīng)該進(jìn)一步在具有同源重組DNA修復(fù)缺陷的遺傳性和散發(fā)腫瘤患者中對(duì)Niraparib進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)也需要進(jìn)一步對(duì)Niraparib對(duì)腫瘤中PARP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行進(jìn)一步探究。