您所在的位置:首頁(yè) > 血液科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > Mol Cell:研究發(fā)揭曉白血病發(fā)生的新機(jī)制
來(lái)自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,美國(guó)NIH癌癥研究所,浙江大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種原癌基因:c-Cbl,以及TGF-β受體:TβRII,這兩種物質(zhì)在白血病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色,并詳細(xì)分析了Neddylation修飾的作用機(jī)理。相關(guān)成果公布在1月3日Molecular Cell雜志在線版上。
文章的通訊作者是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳曄光教授,陳教授研究組從事細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的研究,主要利用膜生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段研究TGF-β和Wnt信號(hào)的調(diào)控以及它們?cè)谂咛グl(fā)育、干細(xì)胞自我更新和分化、腫瘤形成和組織纖維化中的作用。
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (transformation growth factor-β, TGF-β)是一類在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子, 目前發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物有超過30個(gè)細(xì)胞因子可能屬于TGF-β超家族。它們廣泛參與各種細(xì)胞作用,在胚胎發(fā)育與維持組織平衡中發(fā)揮重要功能。
研究顯示,TGF-β在多種類型的細(xì)胞中扮演著強(qiáng)效抗增殖因子的作用,并且TGF-β下調(diào)信號(hào)也與多種癌癥有關(guān),比如白血病,然而目前科學(xué)家們對(duì)于這種作用機(jī)制了解的并不清楚。
在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)一種編碼泛素E3連接酶的原癌基因:Casitas B-lineage lymphoma (c-Cbl),能通過針對(duì)TβRII的類泛素化修飾Neddylation過程,以及穩(wěn)定過程,促進(jìn)TGF-β信號(hào)。
如果敲除c-Cbl,就會(huì)導(dǎo)致TβRII蛋白水平下降,令造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞無(wú)法對(duì)TGF-β刺激產(chǎn)生反應(yīng),反過來(lái),如果c-Cbl過量表達(dá),那么就能穩(wěn)定TβRII蛋白表達(dá)水平,刺激白血病細(xì)胞對(duì)TGF-β敏感度加強(qiáng)。
研究人員也發(fā)現(xiàn)c-Cbl也能與神經(jīng)前體細(xì)胞泛素樣蛋白NEDD8結(jié)合,作用于TβRII,TβRII的Neddylation過程能促進(jìn)其對(duì)EEA1早期內(nèi)涵體的內(nèi)吞作用,而阻止其對(duì)caveolin蛋白體的內(nèi)吞作用,從而抑制TβRII的泛素化,以及降解。并且研究人員還在白血病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了neddylation缺陷c-Cbl突變型,這也就是說TβRII的異常neddylation與白血病發(fā)病之間存在關(guān)聯(lián)。
陳曄光教授研究組圍繞TGF-β,及其相關(guān)作用因子展開了許多研究,曾通過全基因組范圍分析了BMP信號(hào)通路啟動(dòng)子Smad1/5和Smad4,發(fā)現(xiàn)它們與大量的發(fā)育調(diào)節(jié)因子有很大的關(guān)聯(lián),從而發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞自我更新過程中有大量的發(fā)育調(diào)控因子參與調(diào)控過程,在Smad相關(guān)因子研究中鑒定了一些新的調(diào)控因子,Dpys12,Ldm6b。最終確定Smad介導(dǎo)的BMP信號(hào)調(diào)節(jié)過程中有大量的調(diào)節(jié)因子參與。
c-Cbl-Mediated Neddylation Antagonizes Ubiquitination and Degradation of the TGF-β Type II Receptor
Summary
Transforming growth factor β(TGF-β) is a potent antiproliferative factor in multiple types of cells. Deregulation of TGF-β signaling is associated with the development of many cancers, including leukemia, though the molecular mechanisms are largely unclear. Here, we show that Casitas B-lineage lymphoma (c-Cbl), a known proto-oncogene encoding an ubiquitin E3 ligase, promotes TGF-β signaling by neddylating and stabilizing the type II receptor (TβRII). Knockout of c-Cbl decreases the TβRII protein level and desensitizes hematopoietic stem or progenitor cells to TGF-β stimulation, while c-Cbl overexpression stabilizes TβRII and sensitizes leukemia cells to TGF-β. c-Cbl conjugates neural precursor cell-expressed, developmentally downregulated 8 (NEDD8), a ubiquitin-like protein, to TβRII at Lys556 and Lys567. Neddylation of TβRII promotes its endocytosis to EEA1-positive early endosomes while preventing its endocytosis to caveolin-positive compartments, therefore inhibiting TβRII ubiquitination and degradation. We have also identified a neddylation-activity-defective c-Cbl mutation from leukemia patients, implying a link between aberrant TβRII neddylation and leukemia development.
近日,首個(gè)單克隆抗體藥物daratumumab已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(...[詳細(xì)]
目前,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)Adynovate(一種新型聚...[詳細(xì)]
意見反饋 關(guān)于我們 隱私保護(hù) 版權(quán)聲明 友情鏈接 聯(lián)系我們
Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved