糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）主要微血管病變之一，常見于病史超過10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病腎病與自由基介導(dǎo)的氧化損傷有關(guān)。糖尿病患者機(jī)體中氧化自由基產(chǎn)生增加或抗氧化劑和抗氧化酶活力下降，可導(dǎo)致自由基的生成與機(jī)體抗氧化能力間失衡，腎組織發(fā)生氧化應(yīng)激引起腎損傷，導(dǎo)致DN。目前還多認(rèn)為，可能與長期高血糖，蛋白激酶糖基化，氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的微循環(huán)障礙，腎小球濾過壓增高，血小板聚集功能亢進(jìn)和基底膜電荷改變有變。臨床治療多采用藥物聯(lián)合治療，針對性較強(qiáng)，療效較可靠，現(xiàn)將糖尿病腎病的藥物治療新進(jìn)展綜述如下。

    1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和擴(kuò)張冠脈藥

    1.1 前列地爾與依那普利

    前列地爾（PGEI）是一種血管活性藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，而依那普利（ACEI）除降低血壓改善腎灌注外，還存在血壓非依賴性腎保護(hù)的機(jī)制，
    （1）抑制腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ的合成及活性，擴(kuò)張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白的排出，減少對系膜和基底膜的刺激，阻止腎小球系膜細(xì)胞增生肥大，延緩腎小球硬化。
    （2）阻斷腎小球濾過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常，降低濾過膜通透性。
    （3）抑制脂質(zhì)過氧化，阻斷氧化糖基化過程。
    研究證實：ACEI需長期的服用才能起到保護(hù)腎臟的作用。

    兩藥聯(lián)合應(yīng)用除在改善腎臟血液循環(huán)、抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，擴(kuò)張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓方面有協(xié)同保護(hù)作用外，PGEI尚通過其特有的脂微球靶向性，直接選擇性地作用于病變或痙攣血管，使血管擴(kuò)張同時通過抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成及動脈粥樣脂質(zhì)板塊形成等起到抗血栓形成，改善血液流變學(xué)，疏通微循環(huán)的作用。

    1.2 ACEI與銀杏達(dá)莫聯(lián)合

    ACEI聯(lián)合銀杏達(dá)莫，發(fā)現(xiàn)銀杏提取物（銀杏總黃酮）能改善患者的血液高凝狀態(tài)，抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓形成，改善血液狀態(tài)，降低血管阻力，減輕腎血管再灌注損害，同時銀杏總黃酮對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶也有抑制作用，能阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素Ⅰ和Ⅱ，從而起到擴(kuò)張血管，減少尿蛋白的作用。銀杏總黃酮還能減輕氧自由基對腎小球的損害，改善腎小球基底膜的通透性，同時其降血脂作用能減輕為酯血癥對腎臟的損害，從而減少白蛋白。

    1.3 葛根素

    葛根素為血管舒張藥，有舒張冠狀動脈和腦血管作用，可使正常和痙攣的冠狀動脈舒張，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)，因可抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板中5-HI釋放而具有抗血小板聚集的作用。

    研究顯示，葛根素組顯效率和總有效率顯著高于對照組且未發(fā)現(xiàn)葛根素有明顯的不良反應(yīng)。提示葛根素有改善2型糖尿病腎病患者臨床癥狀，降低血尿素氮（BUN）、血肌肝（SCr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和24h尿蛋白量的作用。并具有抗凝、降血脂、清除糖基化反應(yīng)所產(chǎn)生的自由基，抑制酮亞胺經(jīng)氧化產(chǎn)生的二碳基中間產(chǎn)物及減少氧化應(yīng)激功能。

    2 非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）和中藥

    2.1 纈沙坦與百令膠囊聯(lián)合

    百令膠囊藥理功效與天然蟲草無差異，其主要活性成分含有腺苷，具有擴(kuò)血管、降低血壓、抑制血小板聚集的作用，對腎小球的系膜細(xì)胞增生有抑制作用，能抑制腎小球的代償性肥大，穩(wěn)定腎小管細(xì)胞溶酶體膜，延緩溶酶體的破裂，保護(hù)腎小管，減少細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損害。有研究證明，蟲草菌絲提取物能減輕腎小球內(nèi)壓力，降低腎小球跨壁毛細(xì)血管靜水壓，從而減輕腎小管高濾過，阻止向腎小球硬化發(fā)展。百令膠囊具有雄激素作用，有利于蛋白質(zhì)的合成，在其合成過程中，消耗了血中的氮質(zhì)，使血肌酐、尿素氮水平下降。臨床觀察發(fā)現(xiàn)纈沙坦組、百令膠囊組聯(lián)合治療組中的早期腎病組的尿白蛋白排泄量較治療前分別下降43%、40%、57%，證實纈沙坦、百令膠囊均能減少糖尿病患者尿蛋白排泄量，改善腎功能。

    2.2 黃芪與纈沙坦聯(lián)合

    研究表明，糖尿病狀態(tài)下心血管系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）異?；钴S，血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）ATII含量明顯增高，ATI受體表達(dá)上調(diào)。在DN的發(fā)病機(jī)制中，ATII起著血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)的雙重作用。隨著ACEI及ARB類藥物對DN療效研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)ATII的非血流動力學(xué)作用，如促進(jìn)TGF-分泌更為重要。一方面TGF-可以刺激腎臟細(xì)胞增殖，另一方面可刺激腎臟細(xì)胞合成多種細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，并抑制ECM的降解，而動物實驗和體外研究表明ARB可阻斷ATII的表達(dá)，降低腎小球內(nèi)壓，降低血肌酐水平，部分改善高血糖狀態(tài)下引起的腎臟形態(tài)和功能損害。黃芪為豆科多年生草本植物，黃芪的根，含有黃芪皂苷、多糖、氨基酸、微量元素、硒等成分。黃芪含有的硒對基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障均有保護(hù)作用，從而減輕通透性尿蛋白。其含有的多糖成分（ABS）具有抑制核糖核酸酶（Rnase）的作用，使RNA分解代謝降低，增加肝細(xì)胞內(nèi)rRNA和wRNA的含量，抑制Rnase,從而促進(jìn)肝臟合成白蛋白，黃芪還能有效地降低血小板內(nèi)5-羥色胺的合成和釋放，降低血小板的聚集性，從而達(dá)到抗凝，減少尿蛋白的排出。

    兩者合用，能有效地保護(hù)基底膜的電荷屏障，緩解腎小球的高血壓和高濾過，降低早期糖尿病腎病患者的血液高凝、高糖狀態(tài)，更有效地減少早期糖尿病腎病蛋白的排泄[5]。

    2.3 替米沙坦與通心絡(luò)膠囊聯(lián)合

    本研究中經(jīng)10周治療后，治療組患者的血液黏度、TC、TG、尿微量蛋白（UAER）顯著降低，高密度脂蛋白（HDL）、超氧化物歧化酶（SOD）明顯升高，說明替米沙坦聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療DN較單用療效更優(yōu)。

    替米沙坦具有部分過氧化物增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激動藥的功能，它通過興奮PPAR-γ而改善肌肉、脂肪、肝臟等組織對胰島素的敏感性，增加葡萄糖在組織的攝取作用，具有降低血糖的作用。而通心絡(luò)膠囊具有益氣活血、通絡(luò)、鎮(zhèn)痛之功效。可明顯降低食餌性高脂血癥大鼠的血脂水平，可改善氧化損害，增加機(jī)體的抗氧化能力，減輕腎臟血管損傷。抑制或減少腎實質(zhì)細(xì)胞凋亡，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。兩藥合用，在減少蛋白尿、保護(hù)腎功能，延緩糖尿病腎病的進(jìn)一步加重方面，具有明顯的協(xié)同作用。

    3 純中藥類

    3.1 蟲類藥

    中醫(yī)藥干預(yù)DN有其自身的疾病認(rèn)識和治療優(yōu)勢，蟲類藥因其血肉有情，走竄通達(dá)、破血行血，疏逐搜剔，化痰散結(jié)之特性，正確應(yīng)用可以對疑難頑癥起到良效。

    在慢性腎小球腎炎功能正常情況下，優(yōu)先選僵蠶，蟬蛻、地龍通絡(luò)，大量蛋白尿時，優(yōu)先考慮地龍、蜈蚣、蟬蛻。腎功能衰竭時，常用無毒的蟬蛻、地龍，同樣DN早期在辨證的基礎(chǔ)上選用峻猛破血力強(qiáng)的蟲藥，如水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蜈蚣，晚期則用藥推崇平和，可選蟬蛻、地龍、僵蠶，預(yù)防藥毒傷腎。

    3.2 糖降腎康顆粒

    中醫(yī)中藥在治療DN的證治研究中，有著豐富的臨床積累。牛蒡子在治療DN方面和機(jī)理研究方面取得了效果，中藥糖降腎康顆粒為牛蒡子提取物。DN早期、中期腎小球濾過率增加，毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，腎小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加，隨之伴有蛋白尿。前期的研究表明[8]，糖降腎康顆粒明顯提高大鼠腎組織Nephrin,Podocin的mRNA表達(dá)。揭示其可促進(jìn)腎小球機(jī)械屏障和電荷屏障的恢復(fù)。本研究選擇DNIII期或IV期患者，采用加載安慰劑對照的臨床試驗，經(jīng)8W的治療，糖降腎康顆粒高劑量組和低劑量組療效明顯優(yōu)于安慰劑組，且患者UAER和24h尿蛋白總量均低于安慰組，說明糖降腎康顆粒對DN尿蛋白有較好的改善作用。

    3.3 薄芝糖肽注射液

    本研究結(jié)果表明：薄芝糖肽注射液有效成分是靈芝多糖，具有降低空腹血糖，減少尿蛋白，降低BUN及SCr，改善腎功能的作用，其發(fā)揮上述功效可能的機(jī)制：
    （1）刺激胰島素分泌，增強(qiáng)高血糖患者對葡萄糖的耐受力，降低血糖水平，減少高血糖相關(guān)的生化代謝異常對腎臟的損害。
    （2）糖尿病腎病患者，常病程較長，且均存在不同程度的微循環(huán)障礙，而靈芝多糖可延緩體內(nèi)血栓形成，降低血漿比黏度，具有抗凝、抗血栓、改善腎小球內(nèi)血液高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)，從而達(dá)到增加腎血流量，降低腎小球毛細(xì)血管壓力，改善腎功能，延緩糖尿病腎病的發(fā)展。
    （3）通過增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的功能，逐漸吞噬和清除上皮下沉積物，減輕各種炎性介質(zhì)對腎小球的損傷，使其增生腫脹減輕，使基底膜的正常結(jié)構(gòu)得以逐漸恢復(fù)。
    （4）通過抑制氧自由基的產(chǎn)生和紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，減輕氧化應(yīng)激損傷造成的腎損害，從而阻止糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。

    3.4 活絡(luò)效靈丹

    活絡(luò)效靈丹其組方原則出自張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》方中乳香，沒藥為宣通脈腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥，當(dāng)歸生血活血，又能宣通氣分，生新兼能化瘀，輔以丹參流通氣血，通行周身。諸藥合用，共奏活血化瘀，通暢二焦水道之功，以達(dá)升清降濁、祛除濕濁溺毒的目的。本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后血BUN、SCr降低，24h尿蛋白減少，纖維蛋白原，全血黏度均較治療前及對照組治療后顯著改善，反應(yīng)炎癥損傷的C-反應(yīng)蛋白（CRP）明顯降低，提示活絡(luò)效靈丹對于DN的治療作用除與其有效降低血黏度有關(guān)外，亦與其抗炎作用相關(guān)。

    3.5 黃葵膠囊

    黃葵膠囊是從黃蜀花中提取，含5種黃酮的類化合物，多項藥理及基礎(chǔ)研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫及保護(hù)腎小球、腎小管功能等作用。觀察發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊治療前后，患者24h尿蛋白明顯下降，BUN、尿酸（UA）、TG、TC的指標(biāo)均下降，結(jié)果顯示，早期糖尿病腎病患者治療效果理想，但患者CRP均值略高。

    3.6 解毒活血湯加減

    運(yùn)用解毒活血湯加減治療證屬脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊(yùn)的腎衰竭患者28例，總有效率為85.71%，結(jié)果表明，解毒活血湯加減治療糖尿病腎病慢性腎衰竭，能夠降低SCr、BUN水平，提高內(nèi)生肌酐清除率（CCr）水平。其方主要補(bǔ)脾益腎，化濁解毒，活血化瘀。

    3.7 消渴保腎湯

    收集2型糖尿病DN患者共120例，隨機(jī)分為中西結(jié)合治療組（60例），西藥對照組（60例），兩組均采用嚴(yán)格血糖控制及口服洛汀新治療，治療組加服中藥。結(jié)果：治療組在降低UAER、內(nèi)皮素（ET）、CRP及提高血清NO水平方面取得較好的療效。

    近年來，對于糖尿病腎病的認(rèn)識不斷深入，內(nèi)皮功能紊亂和炎癥學(xué)說的研究備受關(guān)注，消渴保腎湯對DN的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過抑制氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，減輕細(xì)胞凋亡等作用相關(guān)。

    4 其他

    4.1 依帕司他與羅格列酮聯(lián)合

    新近的研究表明，炎癥機(jī)制是糖尿病腎病發(fā)生持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素，與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子CRP、TNF-α、IL-6等在腎小球血流動力學(xué)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝，細(xì)胞增殖和細(xì)胞肥大等諸多方面促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，能夠抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，從代謝方面改善糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生，發(fā)展。羅格列酮是一種胰島素增敏劑，具有抗炎、抑制生長因子的作用，大量研究表明它具有獨立于降酶之外的腎臟保護(hù)作用[14]。

    4.2 亞硒酸鈉

    硒作為具有抗氧化應(yīng)激作用的微量元素，已能證明在糖尿病及其并發(fā)癥具有積極作用。研究證明糖尿病腎病患者nephrin表達(dá)明顯降低，揭示其在糖尿病腎病中起重要作用。硒是機(jī)體必需微量元素之一，是谷胱甘肽過氧化物酶的必需組成成分，谷胱甘肽過氧化物的主要功能是清除體內(nèi)過氧化物，維持膜系統(tǒng)的完整性。研究顯示，給糖尿病鼠補(bǔ)充硒不僅可預(yù)防氧化應(yīng)激，而且還可防止腎臟損傷，改善葡萄糖內(nèi)環(huán)境和增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性。在糖尿病腎病早期給亞硒酸鈉干預(yù)后，亞硒酸鈉可能通過清除氧化應(yīng)激因子，改善代謝紊亂，改善內(nèi)皮功能等從而改善了腎臟功能，延緩了腎臟病變進(jìn)程，血糖、蛋白尿等均得到改善，腎臟分解代謝脂聯(lián)素能力增加。亞硒酸鈉通過脂聯(lián)素表達(dá)進(jìn)而調(diào)控AMPK通路，從而改善糖尿病腎病腎臟病變。脂聯(lián)素及其受體還可作用于PPAR-α通路，進(jìn)而改善胰島素抵抗和糖耐量異常，最終延緩了糖尿病腎病的進(jìn)程。

    4.3 螺內(nèi)酯

    糖尿病腎病白蛋白尿的嚴(yán)重程度與腎病的進(jìn)程及結(jié)局密切相關(guān)，在常規(guī)抗高血壓治療的基礎(chǔ)上加螺內(nèi)酯的白蛋白尿要比加安慰劑降低1006mg/d（30%），有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

    螺內(nèi)酯原本是一種利尿劑，其利尿效果微弱，但它的抗蛋白尿作用的精確機(jī)制尚不清楚，不過，從所用的低劑量（20mg/d）來看，醛固酮阻斷的效果主要是非血流動力學(xué)作用，包括如像轉(zhuǎn)化生長因子β和纖維蛋白溶解原活化抑制劑1那樣的前硬化因子的產(chǎn)量減少及巨噬細(xì)胞浸潤的減輕而緩解了腎纖維化。這樣一些非血流動力學(xué)因素，加上同時的腎小球毛細(xì)血管壓的降低，從而降低了白蛋白尿與系統(tǒng)血壓無關(guān)。