您所在的位置:首頁 > 腫瘤科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 預(yù)后集結(jié)號:結(jié)直腸癌的分子學(xué)標(biāo)志物
結(jié)直腸癌是美國癌癥患者的第二大死因,是歐洲癌癥患者的第三大死因。深入了解結(jié)直腸癌發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ),將有助于我們掌握腫瘤的臨床進(jìn)展行為和藥物響應(yīng)性。西班牙的 Puerta 教授以綜述形式介紹了結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后相關(guān)的遺傳學(xué)標(biāo)志物,文章于 2015 年 8 月 3 日在線發(fā)表在 Pharmacogenomics 上。
下面本文將主要從基因組不穩(wěn)定性(微衛(wèi)星和染色體不穩(wěn)定性)、CpG 島甲基化表型、微小核糖核酸(microRNA)、組蛋白修飾、蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物、基因突變(RAS、BRAF、PI3K、TP53、PTEN)和多態(tài)性(APC、CTNNB1、DCC)等方面介紹結(jié)直腸癌的遺傳學(xué)變化。
結(jié)直腸癌的 TNM 分級系統(tǒng)
1.原發(fā)性腫瘤(T)
Tx 原發(fā)性腫瘤無法評估
T0 沒有證據(jù)表明原發(fā)性腫瘤
Tis 原位癌: 腫瘤在上皮內(nèi)或侵入固有層
T1 腫瘤浸潤黏膜下層
T2 腫瘤浸潤肌層固有層
T3 腫瘤透過固有肌層侵入結(jié)腸或直腸周圍的組織
T4a 腫瘤穿透內(nèi)臟腹膜表面
T4b 腫瘤直接浸潤或附著其他器官或結(jié)構(gòu)
2.局部淋巴結(jié)(N)
Nx 局部淋巴結(jié)無法評估
N0 無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1 存在 1-3 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1a 存在 1 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1b 存在 2-3 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1c 腫瘤在漿膜下層、腸系膜或非腹膜、結(jié)腸周圍或直腸周圍組織種植轉(zhuǎn)移,且無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N2 存在 ≥ 4 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N2a 存在 4-6 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N2b 存在 ≥ 7 個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
3.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)
M0 沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1a 轉(zhuǎn)移僅限于一個(gè)器官或位點(diǎn)(例如肝臟、肺臟、卵巢、非局部淋巴結(jié))
M1b 轉(zhuǎn)移多于一個(gè)器官 / 位點(diǎn)或到腹膜
結(jié)直腸癌的分子生物標(biāo)志物
1.基因組不穩(wěn)定性
(1)接近 12-17% 的散發(fā)性結(jié)直腸癌病例存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)。目前,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 - 高(MSI-H)已成為一個(gè)很好的結(jié)直腸癌患者總生存期預(yù)后指標(biāo)。
(2)結(jié)直腸癌患者的染色體畸變發(fā)生頻率為 50-85%。染色體不穩(wěn)定性(CIN+)通常與結(jié)直腸癌患者的總生存期、無進(jìn)展生存(PFS)縮短以及 5- 氟尿嘧啶治療后的不良預(yù)后相關(guān)。
2.CpG 島甲基化表型
接近 29.6% 的結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)為 CpG 島甲基化表型 - 高(CIMP-H)。然而,CpG 島甲基化表型對結(jié)直腸癌患者的預(yù)后價(jià)值仍在研究中。
3.microRNAs
特異性 microRNAs 上調(diào)或下調(diào)主要與結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期、轉(zhuǎn)移、局部浸潤、腫瘤體積、分期、治療結(jié)果、復(fù)發(fā)和耐藥性相關(guān)。
4.組蛋白修飾
組蛋白修飾是一個(gè)很好的早期結(jié)直腸癌預(yù)后指標(biāo)。
5.基因突變
(1)APC 基因 p.D1822V 突變體含有 VV 純合子提示結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。
(2)根據(jù) APC(rs565453 y rs1816769)和 CTNNB1(rs229303)基因多態(tài)性,可以對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行死亡風(fēng)險(xiǎn)分層。
(3)APC 基因 p.I1307K 突變體是德系猶太人結(jié)直腸癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素。
(4)DCC 基因 rs174 G-allele 突變體基因多態(tài)性是結(jié)直腸癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素。
(5)18q 染色體上的基因缺失(例如 SMAD4 和 DNAM-1)與結(jié)直腸癌患者的生存期縮短相關(guān)。
(6)TPX2(20q11)和 AURKA(20q13.2)蛋白質(zhì)水平上調(diào)可以促使結(jié)直腸癌患者的 20q 擴(kuò)增。
(7)TP53 基因的 p.R72P 多態(tài)性(C-allele)與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。
(8)KRAS 基因(p.G12D、p.G12V 和 p.G13D)突變是結(jié)直腸癌最常見的突變,它與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后不良、生存期縮短、短期復(fù)發(fā)和抗 EGFR 藥物耐藥相關(guān)。
(9)約 12% 結(jié)直腸癌存在 BRAF 突變,該突變與結(jié)直腸癌患者的總生存期縮短,以及 KRAS 野生型結(jié)直腸癌患者抗 EGFR 藥物治療后的無進(jìn)展生存期縮短相關(guān)。
(10)PI3K 基因外顯子 20 突變與結(jié)直腸癌患者的藥物不響應(yīng)、無進(jìn)展生存期和總生存期縮短相關(guān)。
(11)22% 的結(jié)直腸癌患者存在 PTEN 基因缺失,該基因缺失與 EGFR 抑制劑不響應(yīng)和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。
6.蛋白質(zhì)生物標(biāo)記物
蛋白質(zhì)分子學(xué)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用主要包括:早期診斷(hnRNP A1、kininogen-1、adipophilin、Apo AI 和 C9、OLFM4)、預(yù)后(SM3、desmin、surviving 和 hTERT、NM23)、潛在的治療靶點(diǎn)(EB1)。
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