7月15、16日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）連續(xù)在線發(fā)表了兩項關(guān)于直腸癌新輔助治療的研究，分別觀察在新輔助放化療與手術(shù)的間期增加mFOL**6方案化療以及在術(shù)前放化療中加入奧沙利鉑增敏的療效。一時間，直腸癌新輔助治療策略再次引起熱議。本報特邀中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院金晶、中山大學(xué)腫瘤防止中心陳功對此話題展開深度點評，從不同角度探討直腸癌新輔助治療策略的發(fā)展現(xiàn)狀與未來方向。

    2004年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）的德國AIO-94研究奠定了目前直腸癌新輔助治療同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)，至今已十余年。這種治療模式將直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降低至4%左右，但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例仍有20%——30%，如何減少這些患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是近年研究的重點。

    奧沙利鉑增敏方式的加入

    基于其在晚期結(jié)直腸癌中的療效及其在結(jié)腸癌輔助化療中的效果，奧沙利鉑首先被廣泛研究。從2003年開始先后進(jìn)行的5大研究均在直腸癌新輔助治療中整合了奧沙利鉑增敏的用法，分別是法國ACCORD-12研究（N=598）、美國NSABPR-04研究（N=1156）、意大利STAR-01研究（N=747）、歐洲PETTAC-6研究（N=1094）以及德國CAO/ARO/AIO-04研究（N=1274）。這幾項研究有類似的研究設(shè)計，都是在標(biāo)準(zhǔn)5-氟尿嘧啶（5-FU）/卡培他濱的基礎(chǔ)上增加每周使用奧沙利鉑，作為共同增敏的藥物。從短期療效看，只有CAO/ARO/AIO-04研究獲得了病理完全緩解（pCR）率的提高（13%對17%），另外4項研究則均顯示這種方式加入奧沙利鉑只增加了毒性而并未提高療效。因此，歐美專家認(rèn)為沒有必要再進(jìn)行增敏方式的研究。

    奧沙利鉑全量加入

    關(guān)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率居高不下，一個很重要的原因是，按照目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，局部進(jìn)展期直腸癌患者在同步放化療5周、休息6——8周后接受手術(shù)，術(shù)后4周左右才開始輔助化療，因此患者接受全身治療的時間將在診斷4——5個月后，而在這4——5個月間微轉(zhuǎn)移的病灶已經(jīng)形成。另外，約有20%的患者由于術(shù)前治療毒性、手術(shù)并發(fā)癥或手術(shù)恢復(fù)不良等原因沒有接受輔助化療。

    基于此，目前將全身化療前移到新輔助化療的研究也越來越多，其主要包括以下3種模式：①在放化療前加全量的全身化療；②在放化療至手術(shù)的間期加全量的化療；③在放療期間同時加上全量的全身化療。

    西班牙學(xué)者率先進(jìn)行了第一種模式的探索，一項Ⅱ期SpanishGCR-3研究將標(biāo)準(zhǔn)治療卡培他濱聯(lián)合放療后行全直腸系膜切除（TME）及術(shù)后輔助化療，與4個療程CAPOX方案（卡培他濱、奧沙利鉑）誘導(dǎo)后再行同步放化療及TME手術(shù)這一方案進(jìn)行了比較。遺憾的是，這項研究的結(jié)果是陰性的，兩組pCR率分別為13%、14%，5年無疾病生存（DFS）率分別為62.1%、64.3%，5年總生存（OS）率分別為77.9%、74.7%。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上也報道了一項單臂、小樣本研究，8個療程FOL**方案（奧沙利鉑、5-FU、四氫葉酸）誘導(dǎo)后再進(jìn)行同步放化療以及TME手術(shù)，獲得了33%的pCR率。

    最近發(fā)表于LancetOncol的研究是對第二種模式的嘗試。這項Ⅱ期研究分為4組，在新輔助放化療結(jié)束至根治性TME手術(shù)的間期內(nèi)分別加入0、2、4、6個療程的mFOL**6方案新輔助化療，結(jié)果顯示對應(yīng)的pCR率分別為18%、25%、30%、38%，獲得pCR的患者隨著間期新輔助化療療程數(shù)的增加而增加，且新輔助化療的增加并未提高手術(shù)的難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，確定了在新輔助放化療后增加新輔助化療的可行性。

    筆者所參與的FOWARC研究的B組即是對第三種模式的探討。研究發(fā)現(xiàn)，5個療程FOL**方案同步放療組與5-FU單藥化療聯(lián)合放療組相比，pCR率顯著提高（28%對14%），這種治療模式雖然增加了毒性，但并沒有降低依從性，是一種可行的治療模式。

    其他藥物的加入

    除奧沙利鉑以外，許多其他藥物的整合也在探索中。EXPERT-C研究比較了4個療程CAPOX誘導(dǎo)后同步放化療加或不加西妥昔單抗，結(jié)果顯示加用西妥昔單抗并不能提高pCR率；另外一項S0713研究則在每周CAPOX的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗，并延續(xù)到放化療期間，強(qiáng)度降低為每3周使用，其pCR率為25%。這兩項研究均未顯示出西妥昔單抗在新輔助治療或同步放化療中的作用，這與頭頸部腫瘤研究中觀察到的西妥昔單抗能增加放療敏感性的結(jié)果不同，其中的機(jī)制值得研究。

    E3204研究探索了貝伐珠單抗聯(lián)合CAPOX同步放療的效果，盡管pCR率沒有提高，但獲得了非常好的長期結(jié)果――5年DFS率為80%，OS率為81%?？寡苌傻牧硪凰幬锇⑴廖髌找灿蓄愃蒲芯吭谶M(jìn)行中。此外，伊立替康、聚ADP核糖聚合酶（PARP）-1/2抑制劑、替莫唑胺、熱休克蛋白（HSP）90抑制劑等也有零星報道。

    單純化療的可行性

    荷蘭的研究顯示，在TME基礎(chǔ)上增加局部放療只能提高局部控制率，并不能增加OS率；加或不加放療，其局部復(fù)發(fā)率的下降絕對值約10%對5%，而這5%局部復(fù)發(fā)率降低的代價是術(shù)后腸道功能障礙發(fā)生率從30%增至60%，且隨著時間推移不僅不能緩解反而有加重的趨勢。

    不少研究顯示，全身化療對直腸癌原發(fā)灶的控制有效，這提示有些化療敏感的患者可能不需要進(jìn)行放療。筆者參與的FOWARC研究C組就進(jìn)行了這樣的探索，單純4——6個療程FOL**化療后，退縮不理想或術(shù)后有環(huán)周切緣（CRM）陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過4枚以上的患者才接受放療，最終在165例患者中僅有8例患者接受放療。C組患者獲得了6.1%的pCR率，顯著降期率達(dá)到35.8%，提示至少這些患者不接受放療也可能為外科手術(shù)創(chuàng)造一個很好的切除平面，當(dāng)然長期局部復(fù)發(fā)的情況如何還有待隨訪。關(guān)于單純化療更大型的研究是美國中北部癌癥治療協(xié)作組（NCCTG）設(shè)計的PROSPECT研究，該研究將納入1060例患者。這兩項研究的結(jié)果或有望改變目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，值得期待。