我國慢性乙型肝炎患者數(shù)量眾多，病情多樣，而經(jīng)濟承受能力差距較大，各種抗HBV藥物的價格和療效、不良反應(yīng)、耐藥率等都各不相同。因此，在“精準醫(yī)學(xué)”的國際呼聲越來越高的大背景下，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的個體化治療方案已經(jīng)成為我國臨床慢性乙型肝炎治療的重要策略之一。

    首個個體化治療方案--“路線圖”概念的起源

    “路線圖”概念是最早的慢性乙型肝炎個體化治療方案，是在2007年由Keffee等國際權(quán)威專家組成的專家小組討論提出的。其理論依據(jù)來源于一項名為GLOBE的國際多中心Ⅲ期臨床試驗，這是迄今為止在慢性乙型肝炎患者中進行的全球最大規(guī)模的并首次納入中國大陸患者的注冊臨床研究。GLOBE研究證明了替比夫定（LdT）治療慢性乙型肝炎患者2年的應(yīng)答率顯著高于拉米夫定（LAM），同時提示，抗病毒治療24周，HBV DNA檢測不到（<300 copies/mL）的患者，2年療效更佳，且耐藥率更低。

    基于此項研究結(jié)果，專家小組認為根據(jù)核苷（酸）類似物治療早期的病毒學(xué)應(yīng)答情況，可以預(yù)測治療療效和耐藥風(fēng)險。他們將治療24周時的不同HBV DNA水平，定義為三種應(yīng)答，即完全病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA<300 copies/mL）、部分病毒學(xué)應(yīng)答（<104 copies/mL）和病毒學(xué)應(yīng)答不佳（≥104 copies/mL）；并建議在24周評估后，不同應(yīng)答的患者選擇不同的治療策略，完全病毒學(xué)應(yīng)答者維持原藥物治療，部分病毒學(xué)應(yīng)答者需加用另一種無交叉耐藥的藥物，病毒學(xué)應(yīng)答不佳患者加用更強效的藥物。阿德福韋酯（ADV）治療時，則需將應(yīng)答評估時間推移至48周。

    前瞻性研究驗證“路線圖”概念

    由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授牽頭，中國開展了世界上首個前瞻性驗證“路線圖”概念的臨床研究（EFFORT研究）。該研究為多中心、開放標簽、隨機、對照研究，研究共納入606例核苷（酸）類似物初治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者。患者隨機分入優(yōu)化治療組和單藥治療組，優(yōu)化治療組接受LdT治療24周評估早期應(yīng)答，獲得早期應(yīng)答者（HBV DNA<300 copies/mL）繼續(xù)LdT治療，未獲得早期應(yīng)答者（HBV DNA≥300 copies/mL）加用ADV治療至104周；單藥治療組患者接受LdT治療至104周，如有病毒學(xué)突破的患者則加用ADV.（圖1）

    圖1. EFFORT研究設(shè)計

    結(jié)果顯示，104周時，優(yōu)化治療組的完全應(yīng)答率高于單藥治療組（76.7% vs. 61.2%,P<0.001），而耐藥率顯著低于單藥治療組（2.7% vs. 25.8%,P<0.001）（圖2）。同時，24周應(yīng)答不佳及時加用ADV的患者中，僅有0.5%的患者發(fā)生耐藥。4例患者獲得HBsAg轉(zhuǎn)陰，均為基線HBV DNA<109 copies/mL,其中3例在24周時獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答。治療104周，137例患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其中133例（97.1%）患者達到了HBV DNA<300 copies/mL.治療24周獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答的患者，治療至104周時，88.6%的患者維持病毒學(xué)應(yīng)答，41.3%的患者獲得了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

 

    圖2. LdT優(yōu)化治療可顯著降低耐藥率

    這項研究證實了“路線圖”方案可以大幅度降低耐藥發(fā)生率，并提高了抗病毒效力。另外，結(jié)果提示，早期病毒學(xué)應(yīng)答對于獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換非常重要。

    除了上述中國研究中，LdT加用ADV的優(yōu)化方案外，也有其他研究對LdT的其他聯(lián)合優(yōu)化方案進行了驗證。泰國Piratvisuth等的研究證明，LdT應(yīng)答不佳患者加用替諾福韋酯（TDF）治療至52周，93%的患者獲得了病毒學(xué)應(yīng)答。此外，中國香港的一項研究則支持LdT應(yīng)答不完全患者換用恩替卡韋（ETV）。

    替比夫定“路線圖”是亞洲最具成本效益的治療方案不同藥物的“路線圖”模型以及單藥治療的成本效益是治療選擇的重要依據(jù)。香港中文大學(xué)Lui等聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、**、新加坡、泰國、德國、馬來西亞的研究人員，對慢性乙型肝炎路線圖模型應(yīng)用TDF作為挽救治療在不同國家的成本效益進行了評估。

    研究所應(yīng)用的路線圖模型為LAM或LdT治療24周，應(yīng)答不佳患者換用TDF,治療1年耐藥患者加用TDF,研究者將其與TDF和ETV單藥治療的成本效益進行比較。LAM治療1年耐藥后加用TDF作為參照組。他們通過計算相對于參照組的增量成本效益比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）分析不同治療方案的成本效益。

    結(jié)果證明，如以治療2年HBV DNA檢測不到為有效性標準，在亞洲，對于HBeAg陽性患者而言，LdT和LAM路線圖模型的ICER最低，是最具成本效益的治療方案；而對HBeAg陰性患者而言，如果TDF的價格與ETV相當，LdT路線圖是最具成本效益的方案，而如果TDF的價格與LdT相當，則TDF單藥治療是最具成本效益的方案。

    研究者指出，如果能在基線選擇低HBV DNA和高ALT水平的患者給予LdT治療，LdT治療的成本效益會進一步提高。同時，該研究證明，想要獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換需要更高的治療成本，強效的抗HBV藥物并不具有***BeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，LdT治療的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，想要實現(xiàn)有限療程的患者，可以采用LdT的路線圖方案。

    總之，“路線圖”概念為優(yōu)化低耐藥基因屏障藥物的治療管理提供了思路。大規(guī)模前瞻性研究證明，LdT聯(lián)合ADV的路線圖模型能夠改善應(yīng)答不佳患者的預(yù)后，并降低耐藥率。而在亞洲，LdT換用TDF或者加用TDF的路線圖模型被證明為最具成本效益的治療方案。