目前，針對慢性乙肝病毒的兩大類抗病毒藥物的總體療效均不盡人意。各種NA在中國的研究表明，在ETV、拉米夫定治療HBeAg陽性的CHB患者中，其1年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅為15%、18%（源于不同的研究，非頭對頭），干擾素類藥物中PEG-IFNα-2a是目前公認(rèn)的HBeAg轉(zhuǎn)換率比較高的藥物（1年，32%）且療效持久（停藥后1年，持續(xù)應(yīng)答率86%）。
 

    可以看出，無論是應(yīng)用何種藥物，單獨(dú)抗病毒治療均不能對所有的患者發(fā)揮很好的療效。

    臨床上，對于接受干擾素（48周標(biāo)準(zhǔn)療程）或NA（3年以上）抗病毒治療后未能獲得滿意的治療終點(diǎn)（即HBeAg血清轉(zhuǎn)換）的患者，被視為難治性乙型肝炎。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，對于難治患者或應(yīng)答不佳者，可以采取延長療程的方法提高療效。國內(nèi)巫善明教授、謝堯教授進(jìn)行的研究均發(fā)現(xiàn)，延長聚乙二醇干擾素的療程（≥96周）可明顯提高患者血清學(xué)應(yīng)答率；對于接受NA治療的CHB患者，如果未發(fā)生耐藥，其血清學(xué)應(yīng)答率亦將隨著用藥時間的延長而增高，因此通過延長療程可使部分患者達(dá)到滿意或理想的治療終點(diǎn)和目標(biāo)。

    開展序貫或聯(lián)合治療

    鑒于PEG-IFNα-2a與NA的作用機(jī)制及優(yōu)勢側(cè)重各不相同，二者的適時聯(lián)合/序貫使用可提高乙型肝炎的抗病毒療效。

    在武漢同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)寧琴教授牽頭的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照、開放性臨床研究（OSST研究）中，將ETV（0.5mg/d）治療1~3年未能實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但取得了部分應(yīng)答（即HBeAg定量＜100PEIU，HBVDNA＜1000copies/ml）的e抗原陽性CHB患者200例，隨機(jī)分為兩組，A組采用ETV/長效干擾素聯(lián)合的序貫治療方案，即PEGIFN（180μg/ml，qw）與ETV聯(lián)合治療8周后停用ETV，繼續(xù)使用干擾素至48周，對照組B組繼續(xù)使用ETV治療48周。結(jié)果顯示，與對照組B組相比，A組患者表現(xiàn)出較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（15.09%對6.12%）以及HBsAg消失率（13.21%對0%）。

    同時發(fā)現(xiàn)，在A組基線HBeAg陰轉(zhuǎn)同時HBsAg定量<1500IU/ml的患者中，治療結(jié)束時HBsAg消失率達(dá)25%.與繼續(xù)ETV治療組相比，聯(lián)合/序貫PEG-IFNα-2a治療組患者48周時的HBeAg定量下降速度和幅度較大；而兩組患者的血清HBVDNA定量在研究觀察期間無顯著差異.

    另外，一項(xiàng)全球性多中心隨機(jī)試驗(yàn)（ARES研究）也證實(shí)了類似的研究結(jié)果，即ETV用藥后再聯(lián)合聚乙二醇干擾素最終獲得理想療效。

    因此，適時聯(lián)合/序貫治療為NA經(jīng)治的CHB患者獲得滿意或理想的治療終點(diǎn)提供了新可能。

    加用免疫調(diào)節(jié)劑

    CHB的發(fā)生和發(fā)展與機(jī)體免疫狀態(tài)密不可分，免疫狀態(tài)決定了疾病進(jìn)展的階段，免疫控制是幫助患者恢復(fù)健康的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    對于CHB患者，由于機(jī)體免疫無法完全控制病毒，共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）長期存在，免疫系統(tǒng)清除病毒的過程反復(fù)進(jìn)行，成為疾病進(jìn)展的根源，因此致力于免疫重建的ETV/IFN個體化聯(lián)合/序貫抗病毒治療策略是實(shí)現(xiàn)CHB疾病持續(xù)緩解的關(guān)鍵，基于免疫重建后獲得的最大限度的HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，將持久抑制病毒**，使患者有機(jī)會獲得臨床治愈和長期受益。

    目前，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在NA經(jīng)治患者中，干擾素聯(lián)合胸腺素α1可提高總體應(yīng)答率，但兩者聯(lián)合應(yīng)用的療效尚需大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，且治療機(jī)制有待進(jìn)一步研究。