細(xì)菌耐藥性的發(fā)生是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境改變的一種生存方式，雖然抗生素并不引起耐藥性，但是抗生素的不合理使用會加劇這一過程。細(xì)菌所處的環(huán)境中存在抗生素時，將對細(xì)菌產(chǎn)生一種選擇性的壓力，只有那些產(chǎn)生耐藥性基因的細(xì)菌能夠生存。抗菌藥物使用得越多，這種壓力也就越大。因此監(jiān)測了解常見細(xì)菌，特別是醫(yī)院感染常見細(xì)菌的耐藥情況，制定合理使用抗生素的原則，規(guī)范臨床抗感染治療，延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)生以延長抗生素的使用壽命，已成為保護人類健康資源的當(dāng)務(wù)之急。

    20世紀(jì)40年代中期青霉素的應(yīng)用，在開創(chuàng)抗感染治療新紀(jì)元的同時，也出現(xiàn)了細(xì)菌對抗生素的耐藥。其后隨著新型抗菌藥物的不斷問世以及在全球范圍內(nèi)的大量廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對抗生素的耐藥性日益突出，至80年代末已發(fā)展為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。院外感染中細(xì)菌的耐藥突變發(fā)生率一直呈上升趨勢，而院內(nèi)感染幾乎均由耐藥菌導(dǎo)致，且常為多重耐藥株感染。細(xì)菌對一種新抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性需要的時間越來越短，人類發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)一個新抗生素的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于細(xì)菌對其產(chǎn)生耐藥性的速度，目前幾乎用于臨床的所有抗生素都有其相應(yīng)的耐藥菌譜，尤其是耐甲氧西林金葡菌、耐萬古霉素金葡菌、腸球菌和多重耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來了極大的困難。

    一、常見的醫(yī)院細(xì)菌感染及其病原體

    醫(yī)院感染的定義：根據(jù)2001年1月3日頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，醫(yī)院感染是指住院病人在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染；但不包括入院前已開始或入院時已存在的感染。醫(yī)院工作人員在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染也屬醫(yī)院感染。醫(yī)院感染主要的病原體是細(xì)菌，在不同的地區(qū)和醫(yī)院里，醫(yī)院內(nèi)感染的常見致病菌差異很大。不同的感染部位，常見的致病菌也有差異。1997～1998年歐洲14國家24個教學(xué)醫(yī)院從血液、院內(nèi)肺炎、皮膚軟組織和泌尿道感染中共分離得到15,704株細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)超過95%的感染是由15個種屬的細(xì)菌導(dǎo)致，其中葡萄球菌和大腸桿菌屬的比例超過50%。院內(nèi)感染肺炎中，由這兩種菌屬導(dǎo)致的比例超過30%；血液和泌尿道感染中，大腸桿菌所占比例分別達20.8%和49.3%，占第一位；而在院內(nèi)肺部和皮膚感染中，葡萄球菌屬占第一位，所占比例分別達21.5%和37.4%。

    國內(nèi)1999年北京協(xié)和醫(yī)院從ICU分離到的細(xì)菌中，革蘭氏陰性桿菌占58%，革蘭氏陽性球菌占32%，念珠菌占10%，陰性桿菌中不動桿菌的檢出率增高；革蘭氏陽性球菌中金黃色葡萄球菌占28%，表皮葡萄球菌占34%，糞腸球菌占23%，屎腸球菌6%。因此，引起醫(yī)院內(nèi)感染的致病菌主要是革蘭陰性桿菌，以銅綠假單胞菌、克雷伯菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌和沙雷氏菌常見，部分感染由金黃色葡萄球菌和腸球菌等某些革蘭陽性球菌導(dǎo)致。近年來嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌等革蘭陰性細(xì)菌和厭氧菌如難辯梭狀芽胞桿菌的分離率顯著增加，這些細(xì)菌常常對多種抗生素耐藥，耐藥株的分離率按高低順序依次為ICU→普通臨床科室→門診。

    細(xì)菌所致的醫(yī)院感染中，以肺部感染、尿路感染、術(shù)后傷口感染最為常見。其中肺部感染在我國最多見，國外僅次于尿路感染，約占23.3%～42%，50%以上病原菌為革蘭陰性菌，病死率達35%，常見致病菌有克雷伯菌、金葡萄、銅綠假單孢菌和大腸桿菌。尿路感染的發(fā)生率僅次于肺部感染，致病菌以大腸桿菌為主，其次為銅綠假單孢菌、克雷伯菌、金葡、變形桿菌，病死率13%～30%。術(shù)后傷口感染的主要致病菌是腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌和腸桿菌，發(fā)生率13%～18%。

    二、醫(yī)院感染病原體耐藥性與抗生素的應(yīng)用

    無可否認(rèn)，正是抗生素的使用使許多感染性疾病得到有效的預(yù)防、控制和治療，但抗生素的使用也給院內(nèi)感染帶來突出的問題，即細(xì)菌的耐藥性和感染細(xì)菌譜的變遷。在美國，醫(yī)院獲得性感染的年死亡病例就達40，000，幾乎全部由耐藥細(xì)菌所致。研究證明，抗生素在醫(yī)院內(nèi)的大量應(yīng)用或濫用是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥株上升的主要誘因，一些重要的院內(nèi)感染病原體VRE、MRSA和耐藥的肺炎克雷伯菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌和黃桿菌的流行就與頭孢類抗生素的大量使用密切相關(guān)，尤其與近年來三代頭孢菌素與萬古霉素的濫用有關(guān)；而耐藥綠膿桿菌感染的急劇增多則是亞胺培南大量應(yīng)用的結(jié)果，臨床常用于治療綠膿桿菌感染的幾種抗生素包括亞胺培南、哌拉西林、環(huán)丙沙星和頭孢他定，其中亞胺培南是最易引起綠膿桿菌發(fā)生耐藥的危險因素。

    對目前臨床用量最大的抗菌藥物――β-內(nèi)酰胺類抗生素而言，革蘭陰性桿菌耐藥性要是其產(chǎn)生βC內(nèi)酰胺酶的結(jié)果。早期單純的β-內(nèi)酰胺酶僅能水解青霉素類抗生素，但自三代頭孢菌素廣泛應(yīng)用于臨床以來，細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶已發(fā)生了變異。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）既可水解青霉素類藥物，也能破壞頭孢菌素類藥物，特別是三代頭孢菌素，革蘭陰性桿菌中的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌是主要的產(chǎn)ESBL菌。資料顯示大腸桿菌中產(chǎn)ESBL菌株約占25%，肺炎克雷伯菌中約為57%，對三代頭孢菌素和氨曲南大多耐藥。產(chǎn)生AmpC酶的革蘭陰性菌主要是腸桿菌科細(xì)菌，特別是陰溝腸桿菌，一旦產(chǎn)生AmpC酶，對幾乎所有三代頭孢菌素均耐藥。而產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，如嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌對碳青霉烯類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦均不敏感。

    臨床實踐顯示，限制抗生素的應(yīng)用可以恢復(fù)細(xì)菌的敏感性。Louis等報道在美國克里夫蘭退伍軍人醫(yī)院，耐頭孢他啶的肺炎克雷伯桿菌的比率在最常使用頭孢他啶的病房最高，從1993年第一季度的8%上升到1994年第一季度的28%，在改用哌拉西林、他唑巴坦后，耐頭孢他啶的肺炎克雷伯桿菌于1994年第四季度降至10.2%；SeppalaH等報道，1988-1993年間在芬蘭當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的用量增加3倍以上時，A族鏈球菌對紅霉素的耐藥率從5%升至19%，而在接下來的幾年中用量減少50%時，GAS耐藥發(fā)生率也降至8.6%。

    在美國的一家教學(xué)醫(yī)院中，當(dāng)嚴(yán)格控制頭孢類抗生素尤其是哌拉西林、他唑巴坦的使用三年后，VRE的感染從16%降至5%，MRSA也從35%降至23%；產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶克雷伯菌在嚴(yán)格控制頭孢類抗生素使用后，耐藥菌株分離率和尤其導(dǎo)致的院內(nèi)感染均顯著降低。因此加強對抗生素使用與細(xì)菌耐藥性關(guān)系的認(rèn)識，避免不必要的抗生素應(yīng)用，尤其是避免針對呼吸道病毒性感染的抗生素使用，合理地選擇所使用的抗生素種類對于控制細(xì)菌發(fā)生抗生素耐藥性具有極其重要的意義，是值得每一個臨床醫(yī)生在醫(yī)療實踐中重視并加以解決的問題。

    三、合理應(yīng)用抗生素治療醫(yī)院細(xì)菌感染

    抗菌藥物的選擇及其合理使用是控制和治療院內(nèi)感染的關(guān)鍵和重要措施。在使用抗生素時，要考慮到患者的全身情況、疾病的程度、住院時間的長短、已用過的抗生素、細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感結(jié)果、目前本地區(qū)和本醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌的耐藥性和流行趨勢。嚴(yán)格遵守合理使用抗生素的原則：即病毒性感染者不用，發(fā)熱原因不明者若無明顯感染的征象不用，盡量避免皮膚粘膜局部使用抗生素，聯(lián)合使用必須有嚴(yán)格指征、細(xì)菌室定期通報細(xì)菌的耐藥及流行情況、嚴(yán)格控制抗生素的預(yù)防使用。由于不同的地區(qū)和醫(yī)院里，醫(yī)院內(nèi)感染的常見致病菌差異很大，只有定期監(jiān)測本醫(yī)院內(nèi)感染細(xì)菌譜的情況，才能指導(dǎo)臨床經(jīng)驗性選擇抗生素。對任何一種感染要盡量找到病原菌，開始經(jīng)驗治療前必須留取標(biāo)本進行病原學(xué)檢查或培養(yǎng)。根據(jù)不同的感染部位推測可能的致病菌，結(jié)合病情嚴(yán)重程度，選擇不同的抗菌藥物和給藥途徑進行初始治療，待病原結(jié)果回報后再根據(jù)藥敏結(jié)果來調(diào)整治療方案。如對敗血癥，可采用β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨基糖苷類抗生素聯(lián)合并經(jīng)靜脈給藥。而中性粒細(xì)胞缺乏、免疫功能低下伴感染者要使用廣譜、強效的抗菌藥物，同時要給予支持治療。

    產(chǎn)生ESBL的細(xì)菌感染宜首選碳青霉烯類抗生素，也可選用頭霉素（如頭孢美唑，頭孢西?。┲委?。值得注意的是，NCCLS制定了僅限于肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和大腸桿菌產(chǎn)ESBL株的判斷標(biāo)準(zhǔn)，用此標(biāo)準(zhǔn)判定為產(chǎn)ESBL菌時，即便藥敏試驗顯示敏感，也應(yīng)認(rèn)為這些細(xì)菌對廣譜頭孢菌素和單環(huán)類抗生素耐藥。產(chǎn)生AmpC酶的革蘭陰性菌感染可以選擇第四代頭孢菌素或碳青霉烯類抗生素。院內(nèi)獲得性肺炎常用的經(jīng)驗性治療方案有：
    ①半合成青霉素+氨基糖苷類；
    ②克林霉素+氨基糖苷類；
    ③頭孢菌素+氨基糖苷類。
    醫(yī)院內(nèi)泌尿道感染的經(jīng)驗治療可選擇較新的氟喹諾酮類藥物，或根據(jù)常見的病原菌和尿沉渣革蘭染色結(jié)果選用抗菌藥物，劑量宜大并注射用藥。銅綠假單孢菌的醫(yī)院內(nèi)感染常對現(xiàn)用于臨床的多種抗生素耐藥，快速、準(zhǔn)確的藥敏試驗對治療具有明顯的意義，但要注意其粘液樣菌落的體外結(jié)果不能反應(yīng)臨床治療結(jié)果，如為呼吸道感染尚需首先確定是否為感染真正的病原體，經(jīng)驗治療可選擇碳青霉烯類抗生素或馬斯平。

    對葡萄球菌導(dǎo)致的感染，可選擇較新的氟喹諾酮類如左氧氟沙星等藥物，但如為耐藥株仍應(yīng)首選萬古霉素。美國疾病控制中心發(fā)布的萬古代霉素應(yīng)用指南推薦在下列情況使用萬古霉素：
    ①治療耐β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的革蘭陽性菌的嚴(yán)重感染；
    ②治療對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的革蘭陽性菌感染；
    ③當(dāng)發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉，滅滴靈治療無效，或者病情危重，可能危及生命時；
    ④心內(nèi)膜炎高危患者進行某些操作后預(yù)防應(yīng)用；
    ⑤在MRSA和MRSE感染高發(fā)醫(yī)院進行假體或裝置植入手術(shù)時，萬古霉素應(yīng)在手術(shù)前即刻給予，如果手術(shù)超過6小時重復(fù)給藥一次。
    對院內(nèi)VRE感染的治療，由于目前尚無理想的治療藥物，普遍采用聯(lián)合用藥，如半合成青霉素、氟喹諾酮類或喹奴普丁與大劑量的氨基糖苷類抗生素合用。

    總之，應(yīng)充分認(rèn)識到抗菌藥物治療的兩面性，在抗生素使用時必須把細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機會減至最小。廣泛和合理地使用抗菌藥物意味著對其使用既不能太少也不能太多，更不能不恰當(dāng)?shù)厥褂?，包括藥品的錯誤選擇、不正確的劑量或治療期限、不良的治療順應(yīng)性以及使用劣質(zhì)藥（有時是假冒藥）等，這些因素都能助長耐藥微生物的產(chǎn)生，使將來的治療變得更加困難。