病例介紹

患者，女性，62歲。2017年4月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右拇指遠(yuǎn)端指骨切除術(shù)，術(shù)后病理示惡性黑色素瘤，術(shù)后未予特殊診治。2018年6月底出現(xiàn)咳嗽、咳白痰伴氣短，2018年7月16日就診于外院，行胸部X線片示右側(cè)胸腔積液。患者為求進(jìn)一步診治就診于我科。

2018年7月10日行胸部CT示雙側(cè)胸廓對(duì)稱，縱隔居中。右肺體積縮小，右側(cè)胸腔可見(jiàn)大量胸腔積液，雙側(cè)肺野可見(jiàn)多發(fā)大小不一結(jié)節(jié)狀高密度影，肺門及縱隔可見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，部分可見(jiàn)融合，肺動(dòng)脈包繞受壓，右側(cè)胸膜可見(jiàn)不均勻結(jié)節(jié)樣增厚，左側(cè)胸腔可見(jiàn)液體密度影，右側(cè)腋窩可見(jiàn)多發(fā)團(tuán)塊狀、結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，最大的約7.8cmx5.4cm,可見(jiàn)分葉，部分可見(jiàn)融合并可見(jiàn)液化壞死，增強(qiáng)掃描實(shí)性部分平均CT值約54HU(圖1)。

圖1胸部CT示右側(cè)大量胸腔積液，右側(cè)腋窩軟組織密度影7.8cmx5.4cm

2018年7月30日行右側(cè)腋窩腫塊穿刺活檢病理示（纖維結(jié)締組織）可見(jiàn)色素型腫瘤組織，考慮黑色素瘤轉(zhuǎn)移。全身骨掃描示顱骨、脊柱、肋骨、骨盆及四肢長(zhǎng)骨多發(fā)顯像影異常濃聚，考慮骨惡性病變。

診斷:右拇指黑色素瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、雙肺轉(zhuǎn)移、雙側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、右側(cè)胸腔積液、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

治療：先后予替莫唑胺＋奈達(dá)鉑方案化療及恩度治療3周期，治療效果明顯，右側(cè)胸腔積液基本消失，右腋窩淋巴結(jié)明顯縮小（圖2）。

圖2 胸部CT示右側(cè)胸腔積液基本消失，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)縮小至3.6cmx1.8cm

討論

惡性素瘤（malignant melanoma,MM),簡(jiǎn)稱惡黑，是一種惡性程度極高的皮膚腫瘤，多發(fā)生于皮膚體表，占皮膚惡性腫瘤的7%~20%。國(guó)外統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率占全部惡性腫瘤的1%~3%.白色人種惡黑發(fā)病率最高，澳大利亞昆士蘭白人發(fā)病率高達(dá)28.4/10萬(wàn)，我國(guó)惡黑發(fā)病率約為0.8/10萬(wàn)。近年來(lái)許多國(guó)家皮膚惡黑的發(fā)病率在迅速增長(zhǎng)，相應(yīng)的病死率也在增加，發(fā)病年齡也愈來(lái)愈早，因此，受到人們重視。皮膚惡黑是起源于表皮的正常黑色素細(xì)胞或痣細(xì)胞的惡性腫瘤，主要發(fā)生在中老年，男女惡黑發(fā)病率無(wú)顯著差異。發(fā)病部位：頭頸部、軀干部、下肢各占約25%,上肢約占12.5%,其他部位占12.5%.但在不同性別中，部位分布差異很大，男性發(fā)生在軀干部的惡黑約占50%,女性則約有50%發(fā)生在四肢，尤其以下肢居多。發(fā)病部位與種族亦關(guān)系密切，黑人中惡黑發(fā)生在下肢的占60%多，且又有半數(shù)患者病變發(fā)生

在足底。

NCCN指南中將達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺＋恩度作為一線治療方案。Cohen等采用BDV方案（BCNU、DTIC、VCR)治療40例惡黑有效率為42.5%。傳統(tǒng)化療易產(chǎn)生抗藥性，因此，尋求化療增敏劑來(lái)加強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的殺傷作用或改變腫瘤細(xì)胞的抗藥性已成為今后腫瘤化療的一個(gè)新方向。對(duì)于晚期黑色素瘤，以PD-1抗體為基礎(chǔ)的免疫治療有效率明顯高于化療，相關(guān)研究也顯示免疫哨卡抑制劑顯著延長(zhǎng)西方人轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的生存時(shí)間，患者的5年生存率高達(dá)54%,顯著高于DTIC的5%~8%.目前晚期黑色素瘤的靶向治療包含免疫治療、個(gè)體化靶向治療和化療等。個(gè)體化靶向治療和免疫治療使得晚期黑色素瘤的1年生存率由化療時(shí)代的30%提高到了73%~75%.

黑色素瘤的基因突變主要集中在MAPK信號(hào)通路，該通路最重要的2個(gè)靶點(diǎn)是CKIT和BRAF,這也是我國(guó)黑色素瘤患者比較明確的基因突變位點(diǎn)。此外，mTOR、CDK和GNAQ/11在我國(guó)黑色素瘤患者中的突變也在探索中。近年來(lái)，隨著黑色素瘤中BRAF、c-KIT等重要癌基因的發(fā)現(xiàn)，晚期黑色素瘤的治療也得到了極大的推動(dòng)，以BRAF激酶抑制劑為主的靶向治療成為研究熱點(diǎn)。2011年 vemurafenib（BRAFV600E抑制劑）被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA)批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療，標(biāo)志著MM靶向治療大門的開(kāi)啟。Vemurafenib 有效率約為50%,PFS期延長(zhǎng)至半年左右，顯著改善了晚期黑色素瘤患者的生存。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，vemurafenib 耐藥后會(huì)出現(xiàn)“爆發(fā)式”進(jìn)展，NRAS繼發(fā)突變可能是“罪魁禍?zhǔn)住薄Ｒ虼?，科學(xué)家們使用 dabrafenib(BRAFV600 抑制劑）聯(lián)合trametinib（MEK抑制劑）治療這部分患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率進(jìn)一步提高至70%左右，PFS期延長(zhǎng)至12個(gè)月左右。FDA 于2013年批準(zhǔn)dabrafenib 聯(lián)合 trametinib 治療晚期 BRAFV600突變的黑色素瘤患者。

索拉非尼是首個(gè)在中國(guó)成功上市的泛RAF激酶抑制劑，作用于RAF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板源性生長(zhǎng)因子受體β(PDGFR-β)、c-KIT和FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT-3),可以同時(shí)抑制 RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路及腫瘤新生血管的形成。因此，我們?yōu)橥砥诤谏亓龌颊哌x用能覆蓋BRAF靶點(diǎn)的藥物－索拉非尼，黑色素瘤的免疫治療目前已有了很多令人振奮的研究成果，也給黑色素瘤患者帶來(lái)了福音，在國(guó)內(nèi)逐漸得到了越來(lái)越多的認(rèn)可。

Nivolumab阻斷了PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，從而激活腫瘤患者體內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮殺瘤效應(yīng)。2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO)年會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)臨床研究顯示，在107例接受治療的黑色素瘤患者中，31%獲得客觀緩解。臨床I期研究顯示，全部5個(gè)劑量試驗(yàn)組均獲緩解，中位生存期16.8個(gè)月，其中3kg/mg組患者的中位生存期為20.3個(gè)月，而隨后的II期臨床研究因明顯延長(zhǎng)OS而被提前終止。對(duì)BRAF突變的患者，抗PD-1治療也有效。一項(xiàng)在BRAF突變患者中比較PD-1單抗和達(dá)卡巴嗪療效的研究顯示，抗PD-1治療組1年生存率72.9%,而達(dá)卡巴嗪組僅42.1%.更令人驚訝的是，PD-1單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)單抗治療的有效率達(dá)43%,1年生存率高達(dá)85%,2年生存率79%。

然而，PD-1單抗主要是通過(guò)重建機(jī)體免疫系統(tǒng)來(lái)達(dá)到識(shí)別和破壞腫瘤的目的，治療起效緩慢，約4~6個(gè)月后腫瘤才開(kāi)始縮小，甚至有的病例12個(gè)月后才起效。PD-1單抗的優(yōu)勢(shì)可能更多地體現(xiàn)在持續(xù)發(fā)揮療效方面。所以，對(duì)于疾病進(jìn)展迅速的晚期黑色素瘤患者，單獨(dú)給予PD-1單抗治療可能并不能迅速有效地控制病情，選擇初始抗腫瘤效應(yīng)較強(qiáng)的化療及靶向治療藥物，可能是更合適的方案。基于靶向治療和免疫治療的臨床有效性形式的不同，也有學(xué)者提出，聯(lián)合應(yīng)用靶向治療和免疫治療或許能實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)，各取所長(zhǎng)，但未來(lái)還需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究來(lái)驗(yàn)證，值得期待。

參考文獻(xiàn)

1.Desantis CE,Lin CC, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics. CA Cancer J Clin,2014,64(4):252-271.

2. Grimaldi AM,Simeone E,Festino L, et al, Novel mechanisms andtherapeutic approaches in melanoma: Targeting the MAPK pathway. Discov Med,2015,19（107):455-461.

3. Paluncic J,Kovacevic Z, Jansson PJ, et al. Roads to melanoma:Key pathways and emerging players in melanoma progression and onco-genic signaling. Biochim Biophys Acta,2016,1863(4):770-784.

4.Kunz M,Holzel M. The impact of molanoma gonetics on treatment reAponHe and resistance in clinical and experimental studies. Cancer Meta8lasis Rev,2017,36 （1):53-75.

5. Ahmad N,Mohammad K,Ame P, et al. New Drug Combination Strategion in Melanoma: Current Status and Future Directions. Anticancer Res,2017,37（11):5941-5953.

6. Christiansen SA,Khan S,Gibney GT. Targeted therapies in combination with immune therapies for the treatment of metastaticmelanoma. Cancer J,2017,23（1):59-62.