初探TAF的真實(shí)世界應(yīng)用表現(xiàn)
2019-06-13 20:34
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來源:國際肝病網(wǎng)
作者:點(diǎn)*管
責(zé)任編輯:IIYI編輯部
[導(dǎo)讀] TAF在臨床正式應(yīng)用時(shí)間不久,目前的真實(shí)世界研究樣本量還不夠大、觀察時(shí)間也較短,但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉(zhuǎn)換至TAF中獲益,并且與RCT結(jié)果有很好的呼應(yīng)。如今TAF已在國內(nèi)上市,希望早日有更多屬于我國患者人群的應(yīng)用數(shù)據(jù)報(bào)道,指導(dǎo)臨床用藥。
當(dāng)前,富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)是歐美指南[1,2]推薦用于慢性乙型肝炎(CHB)治療的一線口服核苷(酸)類似物(NA)。并且指南還建議,在伴有腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用TAF或ETV,若這類患者正在使用TDF治療,建議換成ETV或TAF治療(有核苷類似物暴露史的患者優(yōu)先考慮TAF)。指南的推薦主要是基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù),那么TAF的真實(shí)世界應(yīng)用情況如何呢?
真實(shí)世界數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要補(bǔ)充
當(dāng)前,來自隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)的數(shù)據(jù)仍被看做臨床前評(píng)價(jià)新醫(yī)療產(chǎn)品有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但真實(shí)的臨床環(huán)境要比臨床試驗(yàn)環(huán)境復(fù)雜得多,患者年齡跨度大、合并癥多、合并用藥多、依從性不易管理,醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)也存在診療技術(shù)和硬件水平參差等問題,在RCT中不能完全反應(yīng)。故而人們?cè)絹碓街匾曊鎸?shí)世界證據(jù)(real-worldevidence,RWE)。RWE根植于真實(shí)的臨床實(shí)踐,更能代表復(fù)雜的真實(shí)臨床情況,具有很高的外部有效性,是RCT數(shù)據(jù)的重要補(bǔ)充。
TAF的真實(shí)世界應(yīng)用數(shù)據(jù)
隨著TAF正式獲批和AASLD、EASL等權(quán)威指南的推薦,TAF的真實(shí)世界研究資料也開始累積。當(dāng)前看到的主要是NA經(jīng)治患者換用TAF后的療效和安全性觀察。
NA換用TAF治療,生化學(xué)應(yīng)答增加、腎功能改善——中國**,APASL-STC[3]
我國**學(xué)者在2018年亞太肝病學(xué)會(huì)單主題會(huì)議上報(bào)告的一項(xiàng)研究納入了2017年10月至2018年3月在高雄醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的48例CHB經(jīng)治患者,將他們的抗病毒治療方案更換為TAF,分析換用TAF后的病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、安全性等指標(biāo)。
這些患者在換用TAF前應(yīng)用的NA包括:65%使用TDF治療、4%使用恩替卡韋治療,其余患者使用非一線NA(拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯)治療。換藥前NA治療的中位時(shí)間為50.6個(gè)月。換用TAF治療后(中位治療時(shí)間:3個(gè)月),研究者發(fā)現(xiàn):
①病毒學(xué)應(yīng)答繼續(xù)維持,94%vs.94%。
②ALT復(fù)常率顯著增加:ALT正常值上限取40U/L時(shí),復(fù)常率為79%vs.73%;ALT正常值上限取30/19U/L(男/女,AASLD標(biāo)準(zhǔn))時(shí),復(fù)常率為50%vs.35%(P=0.018),圖1。
③15%的患者腎功能改善(eGFR升高≥20%),eGFR中位水平升高、血肌酐中位水平下降,不過研究時(shí)間短,尚未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差距。
這提示NA轉(zhuǎn)換至TAF治療,可以保持對(duì)HBVDNA的抑制,并可能提高ALT復(fù)常率。
圖1.NA換用TAF治療后的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT應(yīng)答
TDF或ADV換用TAF治療,腎功能改善——日本,AASLD2018[4]
同樣是在AASLD2018上,日本學(xué)者Hosaka等報(bào)告了一項(xiàng)使用TDF或阿德福韋酯(ADV)治療的CHB患者換用TAF治療后的腎臟安全性研究。
這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了70例無肝硬化或合并代償期肝硬化的CHB患者。既往應(yīng)用的NA方案包括TDF聯(lián)合拉米夫定、TDF聯(lián)合ETV、TDF單藥、ADV聯(lián)合拉米夫定。將原方案中的TDF或ADV替換成TAF(25mg),其他聯(lián)合用藥保持不變,繼續(xù)治療。
結(jié)果顯示:
①換用TAF治療24周,患者的eGFR顯著改善(圖2)。
圖2.NA換用TAF治療后的eGFR變化
②基線慢性腎?。–KD)分期為G3a或G3b期的患者在換藥后,其中1/3的CKD分期改善≥1級(jí),沒有患者發(fā)生腎功能進(jìn)一步惡化。
③進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn),基線伴有腎損傷的CHB患者換用TAF治療24周,腎小管功能和磷重吸收顯著改善。基線尿β2微球蛋白肌酐比值升高者換用TAF治療12周,尿β2微球蛋白肌酐比值與基線相比下降70%(總?cè)巳合陆?7%)。另外,在腎小管磷重吸收率(%TRP)下降的患者中,換用TAF治療12周和24周,%TRP逐步增加。
上述數(shù)據(jù)說明,使用TDF或ADV治療的CHB患者轉(zhuǎn)換至TAF治療24周,即可顯著改善腎功能,尤其是其中基線存在腎損傷的患者,改善更為明顯。
ETV換用TAF治療,腎功能改善——日本,JSG2018[5]
在第104屆日本胃腸病學(xué)會(huì)年會(huì)上,Hagiwara等報(bào)告了一項(xiàng)有關(guān)恩替卡韋轉(zhuǎn)換至TAF治療的療效和安全性研究。研究納入了34例患者,既往接受ETV持續(xù)治療≥2年,HBVDNA<1.3logIU/mL。
其中14例患者換用TAF25mg每日一次治療,其余20例患者繼續(xù)使用ETV0.5mg每日一次治療,共48周。研究的主要終點(diǎn)為:治療結(jié)束時(shí)HBsAg和HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化;次要終點(diǎn)為:治療結(jié)束時(shí)HBVcrAg下降水平和治療過程中的安全性指標(biāo)。
在HBsAg水平變化上,繼續(xù)ETV治療組和換用TAF組均相較于基線無明顯改變,組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的ALT水平較基線變化也不明顯,不過研究者對(duì)TAF組患者12周的ALT變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),個(gè)別患者ALT高水平可能是導(dǎo)致平均ALT水平較基線無顯著變化的原因。
但在腎功能方面,研究發(fā)現(xiàn),ETV換用TAF組治療后,腎功能也表現(xiàn)出改善。24周時(shí),換用TAF組的總蛋白肌酐比(TP/Cr)明顯下降,與繼續(xù)ETV治療組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。β2微球蛋白肌酐比在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但換用TAF組有下降趨勢(圖3)。
圖3.ETV換用TAF或ETV單藥繼續(xù)治療24周患者的腎功能標(biāo)志物
同時(shí),在骨密度方面,ETV換用TAF治療后,骨密度也有增加趨勢,不過差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。
圖4.ETV換用TAF或ETV單藥繼續(xù)治療24周患者的骨密度變化
這提示我們,從ETV轉(zhuǎn)換至TAF安全有效,短期結(jié)果顯示能顯著改善CHB患者的腎功能和骨代謝指標(biāo)。
結(jié)語
TAF在臨床正式應(yīng)用時(shí)間不久,目前的真實(shí)世界研究樣本量還不夠大、觀察時(shí)間也較短,但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉(zhuǎn)換至TAF中獲益,并且與RCT結(jié)果有很好的呼應(yīng)。如今TAF已在國內(nèi)上市,希望早日有更多屬于我國患者人群的應(yīng)用數(shù)據(jù)報(bào)道,指導(dǎo)臨床用藥。
參考文獻(xiàn)
1.TerraultNA,LokAS,McMahonBJ,etal.UpdateonPrevention,Diagnosis,andTreatmentandofChronicHepatitisB:AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018,https://doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017),http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.YehM-Letal.APASLSTC2018,Poster#P-016(49)
4.HosakaT,SuzukiF,KobayashiM,etal.Renalsafetyafterswitchingfromlong-termnucleotide**oguetreatmenttotenofoviralafenamide:Areal-worldexperienceinpatientswithchronichepatitisB.AASLD2018,poster#424
5.HagiwaraS.The104thGeneralMeetingoftheJapaneseSocietyofGastroenterology.
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