快速掌握富馬酸丙酚替諾福韋的作用特點(diǎn)
2019-06-13 19:46
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來源：國際肝病網(wǎng)
作者：點(diǎn)*管
責(zé)任編輯：IIYI編輯部
[導(dǎo)讀] 在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換至ETV或TAF（如果既往有核苷類似物暴露史，應(yīng)選擇TAF）。
2019年1月12日，韋立得（富馬酸丙酚替諾福韋，TAF）在北京、上海、廣州、成都、武漢、西安等城市，六地聯(lián)動(dòng)共同舉辦韋立得區(qū)域上市會(huì)。TAF真正服務(wù)我國慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者的步伐越來越近。本文根據(jù)已公布的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)總結(jié)了TAF的特點(diǎn)，希望能給醫(yī)生的臨床工作提供一些便利。
TAF特有的靶向肝臟機(jī)制賦予其高效安全的特征
TAF的體外血漿半衰期達(dá)90min，顯著長(zhǎng)于TDF的0.4min，在血漿中更穩(wěn)定。TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達(dá)到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降[1]。1b期研究發(fā)現(xiàn)，≤25mg的TAF能達(dá)到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[2]。對(duì)機(jī)制的進(jìn)一步研究[3]顯示，TAF能通過多個(gè)步驟被肝細(xì)胞有效地?cái)z取和活化，使肝細(xì)胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[4]。
TAF的抗病毒療效與TDF相似
TAF的全球III期臨床研究[5]和我國III期研究[6，7]顯示，25mg的TAF抑制HBV**的作用與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當(dāng)，二者均具有卓越的抗病毒作用。
全球研究中，治療144周時(shí)，TAF組和TDF組的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBVDNA＜29IU/mL）在HBeAg陰性人群分別為87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71，在HBeAg陽性人群分別為74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如圖1。
TAF具有更高的生化學(xué)應(yīng)答
TAF與TDF相比，能取得更高的ALT復(fù)常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L），治療為71%（HBeAg陰性）和64%（HBeAg陽性），TDF組為59%（HBeAg陰性）和53%（HBeAg陽性），P值為0.052（HBeAg陰性人群）和0.01（HBeAg陽性人群）。如圖2。
最近對(duì)ALT復(fù)常與肝癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系得到了很多熱議和關(guān)注。例如，AASLD2018上韓國學(xué)者報(bào)告[8]，ALT復(fù)常是預(yù)測(cè)慢乙肝肝癌發(fā)展的***替代性指標(biāo)。同期來自歐洲的研究提示，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復(fù)正常與HCC***相關(guān)[9]。我國香港學(xué)者的研究表明，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復(fù)正常與HCC***相關(guān)[10]。而在2018年年底引起熱議的發(fā)表于JAMAOncology的文章中[11]，TDF治療后比恩替卡韋能顯著降低更多肝癌風(fēng)險(xiǎn)（推測(cè)核苷酸類似物產(chǎn)生的干擾素λ3樣作用可能也是其中一個(gè)原因），而分析顯示，TDF治療的ALT復(fù)常率更高，并且ALT是影響HCC發(fā)生的因素。上述結(jié)果的臨床意義值得借鑒和參考，也期待中國大陸的研究數(shù)據(jù)能夠進(jìn)一步探索闡明。
TAF治療144周“零”耐藥
TAF全球III期臨床試驗(yàn)[12]中，治療144周未檢測(cè)到與TAF耐藥有關(guān)的變異，突變病毒的表型分析中TAF的敏感性未見下降，意味著TAF治療144周保持“零”耐藥。我國慢乙肝患者治療96周同樣未發(fā)現(xiàn)耐藥。
TAF的腎臟、骨骼安全性顯著優(yōu)于TDF
TAF對(duì)比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗(yàn)48周、96周和144周的結(jié)果均一致顯示，TAF治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關(guān)參數(shù)性均顯著優(yōu)于TDF。與TDF組相比，TAF治療對(duì)腎臟功能的影響顯著更小，eGFRCG的下降更少（圖3），近端小管蛋白尿標(biāo)志物的變化更小。
同樣，TAF治療對(duì)骨密度的影響也顯著更小，治療3年，TAF組的脊柱和髖關(guān)節(jié)的BMD變化輕微，而TDF組呈明顯下降（圖4）。
不僅如此，TDF治療的患者換用TAF后，腎臟和骨骼的安全性指標(biāo)均持續(xù)改善，說明原本受到影響的腎臟功能和骨骼代謝均得到恢復(fù)。
TAF安全性良好，適用人群更廣
除具有良好的腎臟和骨骼安全性外，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度[13]。
因應(yīng)用TDF時(shí)曾有過乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大病例報(bào)道[14]，TAF上市之初FDA也就這兩種情況在TAF標(biāo)簽中做出了黑框警告。TAF上市不到半年，2017年4月，美國FDA同意取消了這部分黑框警告的內(nèi)容[15]，目前在中國已經(jīng)獲批的TAF說明書中，沒有黑框警告。但說明書中也提到，任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示使用TAF治療過程中，如有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停TAF治療。
此外，TAF用于HBV母嬰阻斷的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，目前數(shù)據(jù)尚不充分（少于300例），但根據(jù)說明書中對(duì)于生育、生殖的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)以及TDF的母嬰阻斷數(shù)據(jù)，TAF說明書中建議如有需要，可以考慮在妊娠期間使用[13]。
TAF卓越的安全性還體現(xiàn)在[13]：
●無需針對(duì)年齡為65歲及以上的患者調(diào)整劑量。
●輕、中、重度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。
●沒有觀察到TAF治療的患者出現(xiàn)近端腎小管病變或范可尼綜合征。
●無需針對(duì)肝功能損害患者調(diào)整劑量。
●關(guān)于生殖毒性，動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)TAF存在直接或間接有害影響。
指南推薦
在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換至ETV或TAF（如果既往有核苷類似物暴露史，應(yīng)選擇TAF）。
參考文獻(xiàn)
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.AgarwalK，F(xiàn)ungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533-540.
3.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
4.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
7.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
8.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.WongGL，ChanHL，TseYK，etal.Normalon-treatmentALTduringantiviraltreatmentisassociatedwithalowerriskofhepaticeventsinpatientswithchronichepatitisB.JHepatol.2018Oct；69(4)：793-802.
11.ChoiJ，KimHJ，LeeJ，etal.RiskofHepatocellularCarcinomainPatientsTreatedWithEntecavirvsTenofovirforChronicHepatitisBAKoreanNationwideCohortStudy.JAMAONcology.2018.Sep27
12.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
13.富馬酸丙酚替諾福韋片（韋立得）產(chǎn)品說明書.2018年版
14.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
15.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
16.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
TAF特有的靶向肝臟機(jī)制賦予其高效安全的特征
TAF的體外血漿半衰期達(dá)90min，顯著長(zhǎng)于TDF的0.4min，在血漿中更穩(wěn)定。TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達(dá)到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降[1]。1b期研究發(fā)現(xiàn)，≤25mg的TAF能達(dá)到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[2]。對(duì)機(jī)制的進(jìn)一步研究[3]顯示，TAF能通過多個(gè)步驟被肝細(xì)胞有效地?cái)z取和活化，使肝細(xì)胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[4]。
TAF的抗病毒療效與TDF相似
TAF的全球III期臨床研究[5]和我國III期研究[6，7]顯示，25mg的TAF抑制HBV**的作用與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當(dāng)，二者均具有卓越的抗病毒作用。
全球研究中，治療144周時(shí)，TAF組和TDF組的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBVDNA＜29IU/mL）在HBeAg陰性人群分別為87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71，在HBeAg陽性人群分別為74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如圖1。
圖1.TAF對(duì)比TDF治療慢乙肝III期研究144周的病毒學(xué)應(yīng)答
TAF具有更高的生化學(xué)應(yīng)答
TAF與TDF相比，能取得更高的ALT復(fù)常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L），治療為71%（HBeAg陰性）和64%（HBeAg陽性），TDF組為59%（HBeAg陰性）和53%（HBeAg陽性），P值為0.052（HBeAg陰性人群）和0.01（HBeAg陽性人群）。如圖2。
圖2.TAF對(duì)比TDF治療慢乙肝III期研究144周的生化學(xué)應(yīng)答
最近對(duì)ALT復(fù)常與肝癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系得到了很多熱議和關(guān)注。例如，AASLD2018上韓國學(xué)者報(bào)告[8]，ALT復(fù)常是預(yù)測(cè)慢乙肝肝癌發(fā)展的***替代性指標(biāo)。同期來自歐洲的研究提示，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復(fù)正常與HCC***相關(guān)[9]。我國香港學(xué)者的研究表明，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復(fù)正常與HCC***相關(guān)[10]。而在2018年年底引起熱議的發(fā)表于JAMAOncology的文章中[11]，TDF治療后比恩替卡韋能顯著降低更多肝癌風(fēng)險(xiǎn)（推測(cè)核苷酸類似物產(chǎn)生的干擾素λ3樣作用可能也是其中一個(gè)原因），而分析顯示，TDF治療的ALT復(fù)常率更高，并且ALT是影響HCC發(fā)生的因素。上述結(jié)果的臨床意義值得借鑒和參考，也期待中國大陸的研究數(shù)據(jù)能夠進(jìn)一步探索闡明。
TAF治療144周“零”耐藥
TAF全球III期臨床試驗(yàn)[12]中，治療144周未檢測(cè)到與TAF耐藥有關(guān)的變異，突變病毒的表型分析中TAF的敏感性未見下降，意味著TAF治療144周保持“零”耐藥。我國慢乙肝患者治療96周同樣未發(fā)現(xiàn)耐藥。
TAF的腎臟、骨骼安全性顯著優(yōu)于TDF
TAF對(duì)比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗(yàn)48周、96周和144周的結(jié)果均一致顯示，TAF治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關(guān)參數(shù)性均顯著優(yōu)于TDF。與TDF組相比，TAF治療對(duì)腎臟功能的影響顯著更小，eGFRCG的下降更少（圖3），近端小管蛋白尿標(biāo)志物的變化更小。
圖3.TAF對(duì)比TDF治療慢乙肝III期研究144周的eGFR變化
同樣，TAF治療對(duì)骨密度的影響也顯著更小，治療3年，TAF組的脊柱和髖關(guān)節(jié)的BMD變化輕微，而TDF組呈明顯下降（圖4）。
圖4.TAF對(duì)比TDF治療慢乙肝III期研究144周的骨密度變化
不僅如此，TDF治療的患者換用TAF后，腎臟和骨骼的安全性指標(biāo)均持續(xù)改善，說明原本受到影響的腎臟功能和骨骼代謝均得到恢復(fù)。
TAF安全性良好，適用人群更廣
除具有良好的腎臟和骨骼安全性外，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度[13]。
因應(yīng)用TDF時(shí)曾有過乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大病例報(bào)道[14]，TAF上市之初FDA也就這兩種情況在TAF標(biāo)簽中做出了黑框警告。TAF上市不到半年，2017年4月，美國FDA同意取消了這部分黑框警告的內(nèi)容[15]，目前在中國已經(jīng)獲批的TAF說明書中，沒有黑框警告。但說明書中也提到，任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示使用TAF治療過程中，如有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停TAF治療。
此外，TAF用于HBV母嬰阻斷的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，目前數(shù)據(jù)尚不充分（少于300例），但根據(jù)說明書中對(duì)于生育、生殖的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)以及TDF的母嬰阻斷數(shù)據(jù)，TAF說明書中建議如有需要，可以考慮在妊娠期間使用[13]。
TAF卓越的安全性還體現(xiàn)在[13]：
●無需針對(duì)年齡為65歲及以上的患者調(diào)整劑量。
●輕、中、重度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。
●沒有觀察到TAF治療的患者出現(xiàn)近端腎小管病變或范可尼綜合征。
●無需針對(duì)肝功能損害患者調(diào)整劑量。
●關(guān)于生殖毒性，動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)TAF存在直接或間接有害影響。
指南推薦
在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換至ETV或TAF（如果既往有核苷類似物暴露史，應(yīng)選擇TAF）。
參考文獻(xiàn)
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.AgarwalK，F(xiàn)ungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533-540.
3.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
4.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
7.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
8.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.WongGL，ChanHL，TseYK，etal.Normalon-treatmentALTduringantiviraltreatmentisassociatedwithalowerriskofhepaticeventsinpatientswithchronichepatitisB.JHepatol.2018Oct；69(4)：793-802.
11.ChoiJ，KimHJ，LeeJ，etal.RiskofHepatocellularCarcinomainPatientsTreatedWithEntecavirvsTenofovirforChronicHepatitisBAKoreanNationwideCohortStudy.JAMAONcology.2018.Sep27
12.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
13.富馬酸丙酚替諾福韋片（韋立得）產(chǎn)品說明書.2018年版
14.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
15.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
16.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
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