康涅狄格大學(xué)健康中心的研究人員發(fā)表了題為“Long Noncoding RNAs with snoRNA Ends”的文章,發(fā)現(xiàn)了一類新型長(zhǎng)非編碼RNA:sno-lncRNAs,并指出這種長(zhǎng)非編碼RNA與一種稱為Prader-Willi綜合征的罕見疾病密切相關(guān)。這一研究成果公布在Molecular Cell雜志上。
文章的通訊作者是生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的陳玲玲研究員,以及康涅狄格大學(xué)Gordon G. Carmichael,其中陳玲玲研究員主要從事RNA編輯和長(zhǎng)非編碼RNA對(duì)基因表達(dá)調(diào)控和干細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)制研究?,F(xiàn)任上海生命科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員,研究組長(zhǎng)。
人類基因組測(cè)序計(jì)劃和近期公布的ENCODE重大項(xiàng)目研究成果,都表明人類基因組中大部分序列為非編碼RNA(ncRNA)。這些ncRNA除了包括人們所熟知的‘housekeeping’非編碼RNA(tRNAs, rRNAs和snRNAs等)、小非編碼RNA(miRNAs和piRNAs等),更多的是長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA,>200 nt)。最近幾年來的研究表明lncRNAs廣泛參與一系列細(xì)胞的重要功能調(diào)控,包括細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)的形成、基因表達(dá)的遺傳與表觀遺傳調(diào)控等。
在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)了一類新型長(zhǎng)非編碼RNA:sno-lncRNAs,這是一類細(xì)胞核富集,內(nèi)含子衍生長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNAs),序列兩端均是由snoRNA機(jī)器加工而成的。
snoRNA,也就是核仁小分子RNA(small nucleolar RNA),是一類小分子非編碼RNA,且多富集于核仁,代謝穩(wěn)定。典型的snoRNA大小約為60 -400 nt,可以與特定蛋白質(zhì)結(jié)合形成核糖核蛋白體(ribonucleoprotein paricles, snoRNP),在核糖體RNA前體的剪接加工和轉(zhuǎn)錄后修飾過程中起重要作用。
研究人員發(fā)現(xiàn),在核酸外切修飾過程中,snoRNAs之間的序列并不會(huì)被降解,因此導(dǎo)致兩側(cè)為snoRNA基因序列的lncRNAs的積累,而這些序列沒有5‘帽子結(jié)構(gòu)和3'poly(A)尾 。
這樣的RNAs在細(xì)胞和組織內(nèi)廣泛表達(dá),能通過 box C/D 或 box H/ACA snoRNAs生成,更重要的是,患有Prader-Willi綜合征(PWS)病人體內(nèi),會(huì)特異性缺失基因組中編碼sno-lncRNAs (15q11-q13) 富集區(qū)域,PWS患者的sno-lncRNAs區(qū)域沒有定位在核仁,或者Cajal體中,而是積累在其合成的位置附近。
研究人員發(fā)現(xiàn)PWS緊密關(guān)聯(lián)區(qū)域存在五個(gè)sno-lncRNAs,它們?cè)谌嗽磁咛ジ杉?xì)胞中表達(dá)量極高,且異常穩(wěn)定。功能研究表明,這些sno-lncRNAs加工成熟后均聚集于其轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)附近,形成一種全新的細(xì)胞核亞定位;它們同時(shí)還含有多個(gè)剪接調(diào)控因子Fox2蛋白的特異結(jié)合位點(diǎn),從而可以像“海綿”一樣吸附細(xì)胞核內(nèi)的Fox2,調(diào)節(jié)Fox2在細(xì)胞核內(nèi)的局部濃度,進(jìn)而影響Fox2對(duì)特異mRNA底物的選擇性剪接調(diào)控。
幾乎所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因都由外顯子和內(nèi)含子組成。一般認(rèn)為,外顯子片段通過轉(zhuǎn)錄剪接成為具有功能的RNA,而內(nèi)含子序列在剪接后被核酸酶快速降解,因此沒有生物學(xué)功能。這項(xiàng)最新研究成果證實(shí)了內(nèi)含子來源的非編碼RNA序列既可以在剪接后穩(wěn)定存在,又可以在細(xì)胞中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。
Prader-Willi綜合征,又稱為Prader-Labhar-Willi綜合征、愉快木偶綜合征、隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征。該病癥1965年由Prader等首次報(bào)道,至今已報(bào)道的病例有數(shù)百例。主要病癥包括嬰幼兒期嚴(yán)重肌無力致喂養(yǎng)困難,外觀上雙額間距狹窄,杏仁形眼裂,上唇薄,嘴角向下等。
PWS綜合癥的病理機(jī)制至今不詳,而這些sno-lncRNAs在PWS綜合癥病人中完全缺失,從而提示這些新的RNA分子可能與PWS綜合癥的病理發(fā)生相關(guān)。因此這項(xiàng)研究也為進(jìn)一步了解PWS綜合癥的病理機(jī)制提供了新的研究思路。
陳玲玲研究組主要研究哺乳動(dòng)物細(xì)胞中l(wèi)ncRNAs的功能調(diào)控,并著重研究其與細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)的形成和對(duì)人源胚胎干細(xì)胞(hESCs)的命運(yùn)決定的調(diào)控。他們?cè)趪?guó)際上最早報(bào)道lncRNA的功能和hESCs的命運(yùn)決定密切相關(guān)等基礎(chǔ)上,近來利用國(guó)際前沿高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一系列干細(xì)胞特有的或全新的lncRNAs。
研究組計(jì)劃利用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的手段,以hESCs的多功能潛能性維持和分化為模型,研究這些lncRNAs的產(chǎn)生、功能調(diào)控及其在干細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用。研究獲得成果,不僅能夠豐富我們對(duì)lncRNAs在哺乳細(xì)胞基因組功能和機(jī)制的認(rèn)識(shí),也為hESCs的多功能性維持和命運(yùn)改變提供一個(gè)全新水平的調(diào)控。(張迪)
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