作者：Brigitta E. Miyamoto; Martha Galecki, MD; Dimitry Francois, MD

    由于對(duì)下丘腦多巴胺通路的阻斷效應(yīng)，抗精神病藥可能導(dǎo)致血催乳素水平的升高。抗精神病藥所致高催乳素血癥既可能沒有癥狀，也可能存在多種臨床表現(xiàn)，包括月經(jīng)不規(guī)律、男性乳腺增生、骨質(zhì)疏松、性功能障礙及不孕/不育。上述狀況提示精神科醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測(cè)及管理的必要性。本文針對(duì)這一臨床話題進(jìn)行了探討。

    一、抗精神病藥治療前，是否需要檢測(cè)基線催乳素水平？

    針對(duì)這一話題，指南并未給出明確建議；一些臨床醫(yī)師建議不檢測(cè)，或僅針對(duì)高危藥物或個(gè)體進(jìn)行檢測(cè)，而其他人給予常規(guī)的治療前檢測(cè)即可。高催乳素血癥最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素為所處方的抗精神病藥的類型及劑量，藥物劑量較高時(shí)催乳素水平也較高。

    對(duì)于經(jīng)典抗精神病藥而言，抗精神病藥的治療效力與催乳素水平的升高成正比，因此氟**醇升高催乳素的效應(yīng)最強(qiáng)。非典型抗精神病藥中，利培酮導(dǎo)致催乳素升高的效應(yīng)較為顯著，奧氮平和喹硫平導(dǎo)致高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，氯氮平和阿立哌唑很少升高催乳素水平。

    對(duì)于女性患者而言，年齡同樣是影響高催乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)的因素：處于生育年齡尤其是經(jīng)產(chǎn)的女性罹患高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)高于絕經(jīng)后女性。

    然而，抗精神病藥治療開始前檢測(cè)催乳素水平或有助于藥物所致高催乳素血癥的診斷。例如，若患者的催乳素水平在抗精神病藥治療后出現(xiàn)升高，且不存在垂體疾病的其他表現(xiàn)（如頭痛及視覺功能紊亂），那么我們或許不再需要進(jìn)一步探索病因。垂體病學(xué)會(huì)建議暫時(shí)停用抗精神病藥72小時(shí)后檢測(cè)血催乳素水平，但在很多情況下，由于患者的臨床狀況所限，停藥并不可行。

    一些研究者提議，我們不僅應(yīng)獲知基線催乳素水平，還應(yīng)確定月經(jīng)及性心理功能的基線水平。這一提議是有用的，因?yàn)樵儐栠@些較為隱私的話題有助于在日后向患者解釋抗精神病藥的潛在副作用，以及在復(fù)診中對(duì)這些問題進(jìn)行分階段評(píng)估。

    二、當(dāng)使用抗精神病藥的患者出現(xiàn)催乳素水平升高時(shí)，我們需要進(jìn)行哪些評(píng)估？

    首先必須檢視的是催乳素水平升高及使用抗精神病藥之間的時(shí)間關(guān)系。如前所述，當(dāng)時(shí)間關(guān)系已經(jīng)明確時(shí)，進(jìn)一步的檢查可能已無必要，這也體現(xiàn)了治療前檢測(cè)催乳素水平的重要性。然而，如果時(shí)間進(jìn)程并不明確，我們必須開展一整套的檢查項(xiàng)目，包括肝腎及甲狀腺功能。醫(yī)生也可考慮進(jìn)行垂體腺的核磁共振檢查，尤其是當(dāng)患者出現(xiàn)頭痛及視覺損害，提示存在蝶鞍部占位性病變，或血催乳素水平超過正常值上限的4倍（如300-500mIU/L,14-24ng/mL）。醫(yī)生可能還需測(cè)定性激素水平，以評(píng)估骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

    除時(shí)間和癥狀學(xué)表現(xiàn)之外，血催乳素升高的幅度同樣有助于確定病因，是抗精神病藥或是其他原因。若催乳素<2,000 mIU/L（95 ng/mL），由抗精神病藥所導(dǎo)致的可能性更大；若大于2,500 mIU/L（118 mg/mL），且患者并未處于哺乳或妊娠期，那么可能需懷疑垂體瘤。

    三、若高催乳素血癥患者無明顯臨床癥狀或癥狀輕微，怎么辦？

    我們必須謹(jǐn)慎權(quán)衡停止/改變抗精神病藥治療方案的利弊，因?yàn)檫@一決策可能導(dǎo)致精神疾病的復(fù)發(fā)。決定治療方案的是臨床癥狀的存在及嚴(yán)重程度，而不僅僅是催乳素水平的升高。對(duì)于月經(jīng)周期正常的無癥狀女性患者而言，我們沒有必要對(duì)抗精神病藥進(jìn)行調(diào)整；與之類似，當(dāng)女性患者存在輕度溢乳，而月經(jīng)周期正常時(shí)，當(dāng)前治療也可以繼續(xù)。根據(jù)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南，對(duì)于抗精神病藥所致高催乳素血癥患者停用抗精神病藥的推薦效力較弱。然而，考慮到長期高催乳素血癥的已知或假定的不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松及垂體腺瘤風(fēng)險(xiǎn)的升高，即便不存在癥狀，重新評(píng)估抗精神病藥治療方案或許也是合理的。

    四、若高催乳素血癥患者癥狀顯著，怎么辦？

    我們必須衡量抗精神病藥治療為患者帶來的受益，預(yù)測(cè)患者接下來還需要進(jìn)行多長時(shí)間的藥物治療，以及藥物減量或換藥所導(dǎo)致的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與高催乳素相關(guān)的副作用，如溢乳、男性乳腺發(fā)育、月經(jīng)稀發(fā)、停經(jīng)、不育、性功能障礙及骨質(zhì)疏松，以及患者所遭受的精神痛苦均必須加以監(jiān)測(cè)。對(duì)于使用抗精神病藥針劑的患者而言，與換藥相比，維持當(dāng)前治療可能利大于弊。目前，兩種相對(duì)較新的抗精神病針劑已經(jīng)上市，即阿立哌唑和奧氮平針劑。當(dāng)臨床醫(yī)師希望換用對(duì)催乳素影響相對(duì)較小的長效抗精神病針劑時(shí)，上述藥物或可為治療選擇。

    五、治療高催乳素血癥的方法有哪些？

    1、換用另一種對(duì)催乳素影響較小的藥物

    此類藥物包括奧氮平、喹硫平、齊拉西酮及氯氮平。遺憾的是，在交叉滴定的過程中，患者面臨著較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。換藥決策須個(gè)體化，視每位患者的具體情況而定。

    2、聯(lián)用性激素

    對(duì)于正在接受抗精神病藥的患者而言，聯(lián)用口服避孕藥將有助于預(yù)防雌激素缺乏性癥狀，包括骨密度（BMD）的下降。然而，這一方法對(duì)高催乳素相關(guān)的癥狀無效。

    3、聯(lián)用多巴胺受體激動(dòng)劑

    鑒于聯(lián)用多巴胺受體激動(dòng)劑如金剛烷胺或溴隱亭可能導(dǎo)致精神病復(fù)發(fā)，一般不推薦使用這一治療方法。盡管此類藥物可增加BMD,但同時(shí)也可升高直立性低血壓、胃腸道副作用及精神病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。這一治療手段應(yīng)被視為三線治療，位居換藥及補(bǔ)充激素之后。若確需應(yīng)用此類藥物，應(yīng)盡可能使用最低的劑量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)。然而，在沒有抗精神病藥可換的情況下，聯(lián)用多巴胺受體激動(dòng)劑是改善不育及溢乳的唯一方法。

    4、降低現(xiàn)有抗精神病藥的劑量

    鑒于高催乳素血癥的風(fēng)險(xiǎn)存在劑量依賴性，理論上講，降低抗精神病藥的劑量可能會(huì)有幫助。然而，這一方法的有效性并未得到系統(tǒng)的評(píng)估；藥物減量能否顯著降低催乳素水平及改善相關(guān)癥狀，或?qū)е戮癜Y狀的復(fù)發(fā)，目前仍不甚明了。

    六、聯(lián)用阿立哌唑是否安全有效？

    一些研究就聯(lián)用阿立哌唑以降低抗精神病治療患者的血催乳素水平進(jìn)行了探討。對(duì)于那些在抗精神病藥治療下病情穩(wěn)定的患者而言，停用當(dāng)前藥物并換用另一種藥物并不合適，因此聯(lián)合治療似乎是一種更好的方案。阿立哌唑?qū)2受體具有激動(dòng)/拮抗雙作用機(jī)制，進(jìn)而減輕其他抗精神病藥對(duì)垂體的效應(yīng)。針對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析顯示，聯(lián)用阿立哌唑后，催乳素水平恢復(fù)正常的比例為79%,而聯(lián)用阿立哌唑組與對(duì)照組的精神癥狀及副作用并無顯著差異。

    然而，但阿立哌唑的劑量超過15mg/d時(shí)，患者發(fā)生鎮(zhèn)靜、失眠及頭痛的比例升高。因此研究者建議，阿立哌唑的推薦劑量為5mg/d.

    七、患者出現(xiàn)骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松，怎么辦？

    若接受抗精神病藥治療的女性患者停經(jīng)持續(xù)12個(gè)月或更長，應(yīng)測(cè)定其BMD.若發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松，Haddad和Wieck建議將患者轉(zhuǎn)診至專科人員處尋求進(jìn)一步治療。其他建議包括降低催乳素水平，此舉可使性激素水平恢復(fù)正常，或提供外源特性激素。高催乳素血癥自己并非骨質(zhì)疏松的直接危險(xiǎn)因素，數(shù)據(jù)顯示，高催乳素血癥所導(dǎo)致的性激素水平的長期下降才是骨質(zhì)疏松的原因。BMD下降在男女性患者中均可見到。在檢測(cè)出骨質(zhì)疏松后兩年內(nèi)監(jiān)測(cè)BMD有助于醫(yī)生確定之前提到的干預(yù)措施是否有效，如果BMD水平對(duì)治療未產(chǎn)生應(yīng)答，此時(shí)醫(yī)生才應(yīng)考慮其他治療手段，如雙膦酸鹽；而另一方面，也有資料建議，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松后即應(yīng)立刻使用雙膦酸鹽。因此，針對(duì)這一群體，尚無防止骨質(zhì)疏松的明確推薦。

    八、長期應(yīng)用抗精神病藥所導(dǎo)致的持續(xù)性高催乳素血癥是否升高乳腺癌、垂體瘤及性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)？

    乳腺癌：要回答這一問題，我們尚需更多的數(shù)據(jù)。一些研究者提出，女性精神分裂癥患者罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，而另一些研究者的結(jié)論則恰恰相反。一項(xiàng)研究納入了存在可手術(shù)治療的乳腺病變的女性患者，結(jié)果顯示，這一人群中存在高催乳素血癥的比例與乳腺癌及乳腺良性病變者相仿。與之類似，一項(xiàng)荷蘭研究顯示，與國家乳腺癌發(fā)病率相比，罹患特發(fā)性高催乳素血癥或催乳素瘤的患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并未升高。

    然而，另有兩項(xiàng)研究提示，高催乳素血癥與乳腺癌具有潛在相關(guān)性。一項(xiàng)前瞻性分析提示，催乳素水平位于75百分位以上的女性罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是25百分位以下女性的2倍，另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究則顯示，使用升高催乳素的藥物與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)16%的升高相關(guān)。

    垂體瘤：使用利培酮及氟**醇的患者發(fā)生催乳素瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高，齊拉西酮、奧氮平、氯氮平及喹硫平則無此效應(yīng)。然而，這一結(jié)果可能與監(jiān)控及報(bào)告偏倚有關(guān)：使用抗精神病藥治療，尤其是利培酮及氟**醇這種更可能導(dǎo)致高催乳素血癥的藥物時(shí)，患者接受垂體影像學(xué)檢查的可能性也更高。

    盡管具體關(guān)系尚不明確，但D2受體親和力與垂體瘤之間的確存在相關(guān)性。利培酮的D2受體親和力最高，與垂體瘤的相關(guān)性也最強(qiáng)，其次是氟**醇、齊拉西酮和奧氮平。

    性功能障礙：針對(duì)這一課題的研究結(jié)果受到混雜因素的影響：患者可能同時(shí)服用多種藥物，而鑒別性功能障礙由藥物引起或是疾病自身的效應(yīng)也存在難度。

    研究顯示，與健康對(duì)照相比，存在精神病前驅(qū)表現(xiàn)及精神病初發(fā)患者存在性功能障礙的比例更高，提示性功能障礙可能是疾病自身的一部分。然而，人們也觀察到，那些已知可以顯著升高催乳素水平的抗精神病藥與性功能障礙之間存在相關(guān)性。例如，利培酮可能導(dǎo)致最高的性感缺失發(fā)生率。當(dāng)出現(xiàn)性功能障礙這一副作用時(shí)，患者用藥不依從的風(fēng)險(xiǎn)尤其高，提示在抗精神病藥治療過程中篩查性功能不良反應(yīng)的重要性。

    九、對(duì)于使用抗精神病藥的患者而言，催乳素監(jiān)測(cè)的頻率如何？

    臨床指南“一般不推薦”監(jiān)測(cè)催乳素水平。因此，催乳素水平的升高往往是在詢問到患者的相關(guān)副作用后才得以發(fā)現(xiàn)。詢問這些問題很重要，因?yàn)榛颊卟⒉唤?jīng)常主動(dòng)揭露這些比較個(gè)人化的癥狀。盡管沒有臨床指南推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)催乳素水平，但包括骨質(zhì)疏松及不孕在內(nèi)的副作用表現(xiàn)較為隱匿，可能應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。一些研究者建議于抗精神病藥治療開始3個(gè)月后檢測(cè)催乳素水平，此時(shí)適逢血糖及血脂的檢測(cè)，此后當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)再行檢測(cè)。其他研究者則建議每年檢測(cè)一次。

    結(jié)論

    抗精神病藥治療可能導(dǎo)致高催乳素血癥，后者既可能沒有癥狀，也可能表現(xiàn)為一系列不良反應(yīng)。抗精神病藥治療開始前確定催乳素水平或有助于醫(yī)生確定高催乳素血癥的病因。醫(yī)生須針對(duì)高催乳素血癥患者進(jìn)行全面詳盡的病情排查，以除外其他病因，隨后認(rèn)真考慮維持現(xiàn)有治療、調(diào)整劑量、換藥或聯(lián)用其他藥物的利弊。建議針對(duì)服用抗精神病藥的患者監(jiān)測(cè)催乳素水平，但頻率尚未達(dá)成共識(shí)。針對(duì)抗精神病藥所致高催乳素血癥患者的治療應(yīng)視每位患者的具體情況而定。

    文獻(xiàn)索引：Brigitta E. Miyamoto et al. Guidelines for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia,Psychiatr Ann. 2015;45（5）：266–272.