日前，來(lái)自英國(guó)比森癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制蛋白p53蛋白的狀態(tài)決定了抑制細(xì)胞自噬信號(hào)通路是促進(jìn)或是抑制小鼠體內(nèi)的胰腺癌。這一研究發(fā)現(xiàn)為臨床自噬抑制劑試驗(yàn)提供了一個(gè)警示故事。

    自噬是細(xì)胞吞噬自身，降解和回收細(xì)胞質(zhì)蛋白及細(xì)胞器的一個(gè)基本過(guò)程。這一信號(hào)通路在響應(yīng)各種形式壓力促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和存活中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，因此，研究人員對(duì)于在癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)自噬抱著極大的興趣。到目前為止，臨床試驗(yàn)主要將焦點(diǎn)放在采用諸如羥氯喹等抗瘧藥物，通過(guò)抑制自噬來(lái)增強(qiáng)化療效應(yīng)上。然而人們對(duì)于抑制自噬到底是會(huì)增強(qiáng)或是減弱癌癥治療一直存在困惑。

    胰腺癌是最致命且難治的癌癥之一，生存率極低，因此被稱為“癌中之王”.胰腺癌，尤其是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDACs）往往顯示Kras信號(hào)分子突變激活。近期的研究確定了，以Kras或其他Ras蛋白為特征的腫瘤依賴于自噬生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖，使得這一信號(hào)通路成為了一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。

    在這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家利用基因工程小鼠調(diào)查了自噬在KrasG12D突變驅(qū)動(dòng)的胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展及治療中所起的作用。他們證實(shí)，沉默KrasG12D突變胰腺上皮細(xì)胞中的自噬調(diào)控蛋白ATG5或ATG7,會(huì)導(dǎo)致p53表達(dá)增高，隨后細(xì)胞增殖減慢，凋亡增多和細(xì)胞衰老增高，所有這些都是腫瘤形成的重要障礙。

    研究人員進(jìn)一步證明，這種自噬喪失足以阻止胰腺上皮內(nèi)瘤樣變（PanINs）這一早期癌前病變進(jìn)展為更晚期癌癥。這一研究結(jié)果與以往的工作相一致，證實(shí)了自噬是胰腺癌生長(zhǎng)的必要條件。有趣的是，研究人員證實(shí)在正常小鼠胰腺細(xì)胞中操控自噬喪失，會(huì)導(dǎo)致p53表達(dá)增高和細(xì)胞死亡，這會(huì)導(dǎo)致胰腺組織破壞和糖尿病。

    由于超過(guò)一半的人類胰腺導(dǎo)管腺癌都顯示p53編碼基因沉默或突變，由此提出了這樣一個(gè)問(wèn)題：當(dāng)p53失活時(shí)缺陷性自噬是否將仍然會(huì)阻止胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)程。作者們檢測(cè)了Kras突變胰腺導(dǎo)管腺癌中自噬喪失結(jié)合p53缺陷所導(dǎo)致的效應(yīng)，結(jié)果他們驚訝地發(fā)現(xiàn)這加快了胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)程。在一項(xiàng)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)中，作者們對(duì)用羥氯喹治療了帶有由KrasG12D驅(qū)動(dòng)、p53缺陷病損的小鼠，再次觀察到胰腺導(dǎo)管腺癌顯著更快速地形成。這一結(jié)果與以往觀察到采用羥氯喹衍生物：氯喹治療由KrasG12D驅(qū)動(dòng)、p53正常的胰腺導(dǎo)管腺癌后腫瘤延遲生長(zhǎng)的結(jié)果完全相反。

    看起來(lái)p53在胰腺癌中發(fā)揮了一個(gè)開(kāi)關(guān)作用，決定了治療性自噬抑制是會(huì)減慢還是加速疾病的進(jìn)程。目前還不清楚p53是否在其他癌癥中同樣調(diào)控了自噬抑制，但看起來(lái)有可能存在癌癥特異性的差異。例如在Kras突變肺癌中，沉默ATG7抑制了細(xì)胞增殖，改變了腫瘤分化，這與p53的狀態(tài)無(wú)關(guān)。盡管如此，這項(xiàng)最新研究結(jié)果還是具有極大的臨床意義，因?yàn)樗麄儚?qiáng)調(diào)了在用自噬抑制劑治療之前確定胰腺癌p53狀態(tài)的重要性。

    Ras蛋白激活會(huì)引起快速增殖腫瘤細(xì)胞極大的代謝改變，驅(qū)動(dòng)其能量生成和生物合成能力；以往的研究證實(shí)在Ras突變時(shí)需要自噬來(lái)維持細(xì)胞代謝。在小鼠肺癌模型中，包含Kras或Braf突變的自噬缺陷癌變前腫瘤無(wú)法進(jìn)展到惡性階段，顯示線粒體代謝受損。與之相對(duì)比的是，研究人員提出了葡萄糖代謝提高是在p53和自噬抑制之后加速KrasG12D驅(qū)動(dòng)的胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)程的主要原因。

    為了支持這一觀點(diǎn)，作者們證實(shí)缺失p53和ATG的KrasG12D小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞，顯示葡萄糖攝取增多，代謝水平增高。然而重新表達(dá)ATG7恢復(fù)自噬也不能逆轉(zhuǎn)這些代謝改變，因此還不清楚這些代謝改變是缺失p53和自噬的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞顯示侵襲性增高的原因還是后果。此外，自噬喪失還可以導(dǎo)致其他的代謝影響：例如在KrasG12D驅(qū)動(dòng)的肺癌中，ATG7和p53喪失會(huì)導(dǎo)致異常的脂肪酸氧化和很大程度的脂質(zhì)累積，表明自噬在脂肪分解中起作用。

    盡管還需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解p53能夠改變自噬抑制臨床結(jié)果的潛在機(jī)制，研究人員證實(shí)了在確定的分子背景下，靶向自噬有可能讓抗癌治療受益。