膜性腎?。╩embranous nephropathy, MN）占原發(fā)性腎病綜合征（nephrotic syndrome, NS）的20% ~35%，是國內(nèi)外常見引起NS 的病理類型之一。就MN的臨床病理特點、發(fā)病機制、診斷及治療予以論述。

　　一、MN的臨床病理特點

　　MN 特征性的病理學(xué)特征是腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）上皮細胞側(cè)可見較多的免疫復(fù)合物沉積。膜性腎病依據(jù)病因可分為特發(fā)性MN（idiopaphic MN, IMN）和繼發(fā)性MN（secondary MN, SMN )，IMN約占MN的2/3，SMN約占1/3。絕大部分MN患者為成年人，隨著年齡增長SMN的患病比例增加。

　　兒童患者占MN的3% ~ 5%，多數(shù)為SMN，在中國SMN發(fā)病多與感染（如乙型肝炎病毒）相關(guān)。約80% IMN成年患者表現(xiàn)為NS，其余的20%患者則表現(xiàn)為非腎病范圍的蛋白尿。

　　約30%患者可伴有鏡下血尿，一般無肉眼血尿。約20%患者的腎病綜合征自發(fā)完全緩解，15% ~ 20%可部分緩解，15% ~ 30%的患者會經(jīng)歷一次或多次反復(fù)，剩留的50%患者表現(xiàn)為持續(xù)的NS。表現(xiàn)為持續(xù)性NS的30% ~ 40%患者一般約10 年后進展為終未期腎臟病。本病易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，如不予治療腎靜脈血栓發(fā)生率可高達40%。

　　二、MN發(fā)病機制

　　IMN 是原位免疫復(fù)合物所致的腎小球疾病。從Heymann腎炎（1959年）的大鼠足細胞的megalin自身抗原，人類自身免疫性MN（2002 年）的足細胞中性內(nèi)肽酶自身抗原和人類IMN（2009 年）的足細胞磷脂酶A2 受體（PLA2R）自身的發(fā)現(xiàn)和鑒定[10-11]，對于IMN發(fā)病機理闡明、鑒別診斷和治療策略均具有重要意義。

　　為此，不少作者認為IMN應(yīng)屬一種自身免疫性疾病。值得重視的是，IMN 是Th2 介導(dǎo)的體液免疫所致，導(dǎo)致以IgG4 為主的原位免疫復(fù)合物在GBM上皮細胞側(cè)形成，并激活補體，導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）**足細胞釋放炎癥介質(zhì)引起蛋白尿和GBM損傷。

　　因為Th2 介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)，故常無明顯炎癥細胞參與。上述發(fā)病機理，與IMN發(fā)展相對緩慢有關(guān)。

　　三、MN診斷與鑒別診斷

　　MN是一種病理學(xué)診斷，GBM上皮細胞側(cè)常有多數(shù)、規(guī)則的免疫復(fù)合物為其病理學(xué)特征。MN的診斷依靠排除法，必須逐一去除繼發(fā)因素后方能確診為IMN。

　　SMN常見的病因包括，免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、1 型糖尿病等；感染或寄生蟲?。阂倚透窝撞《?、丙型肝炎病毒等；藥物和毒素：金制劑、汞、青霉胺、非固醇類消炎藥等；其他：腫瘤（消化道、甲狀腺、縱隔腫瘤等）、腎移植、Castleman病等。

　　IMN免疫熒光常以IgG4 為主，伴C3 呈顆粒樣沿GBM分布。若免疫熒光以IgG1 和IgG2 為主，和（或）≥ 8 個白細胞/ 每個腎小球，要警惕惡性腫瘤相關(guān)的SMN。

　　若熒光以IgG1 為主，并出現(xiàn)C1q 和C4 沉積，要認真排除狼瘡性腎炎和乙肝病毒相關(guān)性腎炎等SMN的可能。電鏡下，在系膜區(qū)、內(nèi)皮下見到電子致密物及病毒顆粒等要考慮SMN的可能。

　　光鏡下，除典型的MN的病理改變外，還有明顯的系膜細胞增生、階段壞死性病變，腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積也高度提示SMN的可能。不應(yīng)滿足于病理形態(tài)上粗略的覌察得到的“MN”診斷，而應(yīng)認真采集病史、查體、實驗室和細致的病理學(xué)檢查，認真排除繼發(fā)因素才能得到IMN的正確診斷。

　　四、MN治療

　　盡管目前對IMN 的治療存在很多爭議和不同看法，但2012 年改善全球腎臟病預(yù)后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南歸納和總結(jié)了近20 余年循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)和不少有價值的隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT）得到許多的共識和較為一致的看法，可歸納如下。

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　　目前認為年齡較輕、腎功能正常、尿蛋白定量 < 3.5 g/24 h，血漿白蛋白水平正常或輕度下降的患者，臨床上一般不主張使用免疫抑制治療，以減少免疫抑制劑不良反應(yīng)對患者的影響。非免疫治療主要是指控制血壓，糾正脂代謝紊亂，預(yù)防靜脈血栓形成，利尿消腫等。

　　藥物首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinconverting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, ACEI/ARBs），患者的血壓應(yīng)控制在125/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）以下，必要時可聯(lián)用其他降壓藥。

　　調(diào)脂治療可選用他汀類藥物，血脂控制在膽固醇< 2.6 mmol/L（100 mg/dl），三酰甘油 < 2.3 mmol/L（200 mg/dl）。此外，MN患者血栓的發(fā)病率較高，其中尤以腎靜脈最常見，約為40%，故治療時可使用肝素、尿激酶等藥物預(yù)防。

　　KDIGO指南建議血清白蛋白降低顯著（< 25 g/L），和存在額外血栓的危險，應(yīng)考慮預(yù)防性抗凝（口服華法林）（2C）。在使用華法林抗凝之前可先使用足夠劑量的肝素（普通肝素，低分子肝素）做短暫治療以達到更好的抗凝效果。

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　　KDIGO 指南建議表現(xiàn)為NS 的MN 患者經(jīng)過6 個月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4 g/d 或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；或存在腎病綜合征相關(guān)的嚴重并發(fā)癥；或6 ~ 12 個月內(nèi)血清肌酐升高≥ 30%者應(yīng)啟動免疫抑制治療（1C）。

　　1.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑：

　　大量循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示，單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）無論是短期還是長期在誘導(dǎo)MN緩解及腎功能保護方面均無明顯益處，故不主張單獨應(yīng)用（1B）。

　　指南推薦首選激素聯(lián)合烷化劑（意大利方案），初始方案：第1、3、5 個月初給予甲潑尼龍1.0 g/d 靜滴3 d，之后改為0.5 mg/（kg . d）口服27 d；第2、4、6 個月停用激素，給予苯丁酸氮芥0.15 ~ 0.20 mg/(kg.d）或環(huán)磷酰胺2.0 ~ 2.5 mg/（kg.d）口服30 d（1B）。

　　該方案源于意大利Ponticelli 的一項開放性RCT 研究，試驗應(yīng)用苯丁酸氮芥及激素按月輪流交替治療。隨訪10 年后，試驗組及對照組分別有92%、60%的患者存活且腎功能正常，兩組緩解率分別為61%（40%完全緩解）、33%（5%完全緩解），無論在降低尿蛋白還是腎功能保護方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

　　而在甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺與甲潑尼龍加苯丁酸氮芥方案比較試驗中，3 年內(nèi)兩組的完全或部分緩解率分別為93%及82%，腎功能對比無差異。但與環(huán)磷酰胺組相比，苯丁酸氮芥組發(fā)生嚴重不良事件中斷治療的患者較多（4%，12%）。因此認為環(huán)磷酰胺與苯丁酸氮芥相比安全性更好，但沒有證據(jù)表明環(huán)磷酰胺在疾病緩解方面優(yōu)于苯丁酸氮芥。

　　2.鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：

　　病人符合激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療指征，但拒絕選擇意大利方案或有該治療方案的禁忌證，可選擇6 個月的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors, CNI）為初次治療方案（1C），此類藥物主要包括環(huán)孢素A 和他克莫司。

　　CNI 能抑制調(diào)節(jié)T 淋巴細胞增殖、活化、分化過程中的相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生，從而抑制免疫。加拿大的Cattran 等對51 例患者進行了多中心前瞻性對照研究，所有患者口服**0.15 mg/（kg . d），試驗組加用環(huán)孢素A（3.7±2.0）mg/（kg . d），半年以后試驗組與單用小劑量激素組比較, 緩解率為75%比22%， 1 年以上者緩解率為48%比13%，兩組腎功能情況一致，未見環(huán)孢素A嚴重不良反應(yīng)。

　　另有研究者發(fā)現(xiàn)與烷化劑加甲潑尼龍比較，環(huán)孢素A 加甲潑尼龍早期有助于提高患者的總體緩解率（85%與55%），但復(fù)發(fā)率較高（37.5%），而兩組在腎功能保護方面作用相當。

　　由于環(huán)孢素A本身可引起腎小管及腎血管結(jié)構(gòu)功能改變，故應(yīng)對治療患者環(huán)孢素A的血藥濃度及腎功能定期進行檢測，且不推薦有小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化的患者使用。

　　在一項RCT試驗組使用他克莫司單藥治療IMN患者。這些患者（n = 25）腎功能正常，尿蛋白均值為8 g/24 h。接受他克莫司 0.05 mg/（kg ? d）治療12 個月，6 個月后逐漸減小劑量。

　　對照組采用保守治療方法（n = 23），18 個月后，他克莫司組患者疾病緩解率為94%，對照組僅為35%。對照組與試驗組分別有6 例、1 例患者達到次要觀察終點，即血肌酐升高50%。但停止使用他克莫司后，幾乎一半以上的患者疾病復(fù)發(fā)。

　　一項基于中國人群的Meta分析納入17 項研究共696 人，顯示了CNI 尤其是他克莫司對IMN可有效降低尿蛋白。幾乎沒有證據(jù)建議長期低劑量使用他克莫司以維持緩解率。這一療法費用昂貴且易導(dǎo)致糖尿病等突出不良反應(yīng)，安全性尚未確定。

　　3.嗎替麥考酚酯：

　　嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil, MMF）是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑，且主要經(jīng)肝臟代謝，無明顯腎毒性。Branten 等發(fā)現(xiàn)MMF（1 g/ 次，2 次/d）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療12 個月，能有效緩解蛋白尿、改善腎功能，但其療效及耐受性并不優(yōu)于環(huán)磷酰胺，且遠期療效有待于臨床RCT研究證實。Coppo[25] 比較了MMF 與激素或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的療效，發(fā)現(xiàn)MMF 在短期內(nèi)與后者同樣有效。

　　而Dussol 等的臨床RCT研究結(jié)果卻提示MMF 治療并不能有效降低特發(fā)性膜性腎病患者的蛋白尿和提高緩解率，且4 例治療組患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。故MMF 尤其單獨應(yīng)用時對IMN的療效尚不確切。

　　KDIGO指南不建議MMF作為單一治療用于IMN初次治療（2C）。

　　4.利妥昔單抗：

　　利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞表面抗原CD20 的人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地抑制B 淋巴細胞增殖及其活性，抑制免疫復(fù)合物形成。

　　對于利妥昔單抗治療IMN的研究僅有一些規(guī)模較小的試驗提供了一些可信的數(shù)據(jù)[27-29]。2010 年，F(xiàn)ervenza 等的一項前瞻性研究入組20 例IMN患者，基線尿蛋白持續(xù)大于5.0 g/d，靜滴利妥昔單抗（每周375 mg/m2，共4 周）。

　　無論尿蛋白如何變化，6 個月后再次給藥。基線尿蛋白為11.9 g/d 的患者在用藥12 個月及24 個月后分別降低至4.2 g/d 及2.0 g/d。同時24 個月后肌酐清除率從72.4 ml/(min ? 1.73 m2) 升至88.4 ml/(min . 1.73 m2)。

　　18 例完成24 個月隨訪的患者中有4 例獲得完全緩解，12 例獲得部分緩解（完全緩解加部分緩解率為80%）。1 例患者在隨訪中復(fù)發(fā)，沒有觀察到利妥昔單抗的毒性。另有一項新近研究觀察了100 例應(yīng)用利妥昔單抗治療的IMN患者，平均隨訪29 個月，有65 例達到完全或部分緩解，緩解的平均時間為7.1 個月，GFR平均提高13.2 ml/(min .1.73 m2)，也未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的副作用發(fā)生，對高風險IMN蛋白尿的緩解和腎功能的穩(wěn)定有明顯作用[31]。但KDIGO指南不建議利妥昔單抗用于IMN初次治療（2D）。

　　5.雷公藤多甙：

　　雷公藤的提取物雷公藤多甙在多種腎小球疾病如微小病變、MN和IgA腎病的治療中具有獨特的功效，研究表明雷公藤具有顯著的抗炎和免疫抑制、保護足細胞的功效。

　　一項前瞻性研究觀察了41 例單用雷公藤多甙和43 例雷公藤多甙聯(lián)合小劑量**治療IMN伴NS的臨床療效和安全性，單用雷公藤多甙治療3 個月有效率為51.2%，盡管減量后有部分患者病情反復(fù)，一年有效率仍在43.9%，遠超過IMN的自然緩解率和ACEI 或ARB的療效。

　　另外雷公藤多甙聯(lián)合小劑量激素能夠顯著提高療效，治療3 個月的有效率達到74.4%。治療6 個月、12 個月的有效率均顯著高于單用雷公藤多苷組。因此雷公藤多甙能有效減少膜性腎病患者蛋白尿，且患者的耐受性較好，不良反應(yīng)少，是治療特發(fā)性膜性腎病的有效方法。

　　除上述免疫抑制劑治療，在2012 年KDIGO指南中還提及促腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤及一些免疫抑制劑的續(xù)慣治療等，但僅有一些小樣本的研究證明其有效性及安全性，缺乏大規(guī)模RCT支持，所以不建議促腎上腺皮質(zhì)激素用于IMN初次治療（2C）。

　　作為一線用藥的烷化劑和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑療效較為明顯，新型免疫抑制劑如利妥昔單抗的短期療效亦值得肯定，但同時免疫抑制治療亦暴露出不良反應(yīng)及療程長短等方面的問題。

　　意大利方案的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)病情復(fù)發(fā)率為32%，且66%的患者存在較為嚴重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。這些限制了該療法的廣泛性臨床應(yīng)用。

　　另外鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑本身具有一定的腎毒性，使用時需監(jiān)測血藥濃度及腎功能[36]，尤其在反復(fù)復(fù)發(fā)多次給予治療后的累積毒性是臨床醫(yī)生倍感棘手的問題。

　　此外幾乎所有免疫抑制劑均存在停藥或減量后的復(fù)發(fā)。這些問題也促使我們對新型免疫抑制劑及新的應(yīng)用方法做出更多的研究和探索。

　　綜上所述，IMN的發(fā)病機制取得了重大進展，為深入闡明其發(fā)病機理和針對性的有效治療鋪墊了良好基礎(chǔ)。IMN診斷務(wù)必認真排除繼發(fā)因素后方可成立。

　　盡管循證醫(yī)學(xué)為我們合理、正確和有效治療IMN提供了大量有益的證據(jù)、經(jīng)驗和借鑒，但應(yīng)該講高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的RCT 研究并不多，且絕大部分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源于西方國家，與中國的種族、生活環(huán)境等也有較大區(qū)別, 循證醫(yī)學(xué)臨床治療的結(jié)果給我國傳統(tǒng)、經(jīng)驗的治療方案帶來了啟示、思考和沖擊，值得借鑒、實踐和總結(jié)，但并不提倡盲目照搬。希望有更多、高質(zhì)量的中國人IMN的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，來指導(dǎo)和提高我國IMN的治療效果是我們期待的。