您所在的位置:首頁(yè) > 腎內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 心腎綜合征治療的新靶點(diǎn)
心腎綜合征(CRS)指心臟和腎臟其中一個(gè)器官發(fā)生急性或慢性功能不全面導(dǎo)致的另一器官發(fā)生急性或慢性功能不全,最終導(dǎo)致心臟和腎臟功能共同衰竭的一組臨床綜合癥候群。
CRS分為5型:(1)急性心功能衰竭導(dǎo)致腎功能不全(1型);(2)慢性心功能不全導(dǎo)致腎功能不全(2型);(3)急性腎功能衰竭導(dǎo)致心功能不全(3型);(4)慢性腎功能不全導(dǎo)致心功能不全(4型);(5)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致心腎功能同時(shí)障礙(5型)。
本文通過(guò)綜述慢性腎臟病(cKD)和慢性心血管疾病(CvD)發(fā)病中的一些共同分子機(jī)制,包括。腎素.血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化、活性氧(ROS)生成、一氧化氮(NO)合成、炎性反應(yīng)以及RhoA/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)信號(hào)通路在其中的作用,提出抑制ROCK信號(hào)通路可能是治療CRS新靶點(diǎn)的新思路。
一、ROCK的基本結(jié)構(gòu)與功能
Rho GTP酶屬于絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶家族,相對(duì)分子質(zhì)量約20 00剛。在哺乳類動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有RhoA、RhoB、RhoC、Racl和Rac2、Cdc42、RhoG、RhoD、RhoE等20余種,其中研究最多及最透徹的是RhoA。
RhoA通過(guò)自身折疊,在失活態(tài)(RhoA—GDP)和激活態(tài)(RhoA.GTP)之間循環(huán)。失活態(tài)RhoA主要存在于細(xì)胞質(zhì),經(jīng)鳥苷酸交換因子(GEF)催化轉(zhuǎn)化為RhoA.GTP。RhoA—GTP酶隨即趨化至細(xì)胞膜胞質(zhì)面并通過(guò)其羧基末端黏附于細(xì)胞膜。一旦活化,RhoA作用于下游分子引起細(xì)胞效應(yīng)。
R0CK是目前研究最為清楚的RhoA.GTP酶下游效應(yīng)器。R0CK是一種相對(duì)分子量約160 000的絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶,其氨基末端為催化域,中間為卷曲螺旋結(jié)構(gòu)的Rho結(jié)合域(RBD)和羧基末端為包圍著半胱氨酸富集區(qū)的PH結(jié)構(gòu)域。
在失活狀態(tài)下,ROCK催化域與RBD結(jié)構(gòu)域和PH區(qū)域結(jié)合,構(gòu)成自身折疊抑制。當(dāng)活化的RhoA與ROCK的RBD結(jié)構(gòu)域結(jié)合,R0cK呈開放構(gòu)象,功能活化。
R0cK有ROCK1(ROKB)和ROCK2(ROK儀)兩個(gè)異構(gòu)體,分別由麗個(gè)不同的基因編碼,有65%同源氨基酸序列。這兩種異構(gòu)體在全身尤其是心臟和血管平滑肌中有高表達(dá),ROCK1在肺、肝、脾、腎和睪丸中高表達(dá),而ROCK2在骨骼肌、脂肪組織和腦組織中高表達(dá)。
R0Ck1和R0cK2活化的分子機(jī)制并不相同,如前凋亡蛋白酶半胱天冬酶-3能選擇性活化ROCK1;而T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞釋放的蛋白酶顆粒酶B能選擇性活化R0CK2。
目前認(rèn)為ROCK是一系列細(xì)胞生物行為的分子開關(guān),參與細(xì)胞移行、增殖、黏附和收縮等過(guò)程。ROCK抑制劑的應(yīng)用揭示了這些生物學(xué)功能的至關(guān)重要性,但目前應(yīng)用的ROCK抑制劑為非選擇性抑制劑,不能區(qū)分抑制ROCK1和ROCK2這兩種異構(gòu)體。
現(xiàn)廣泛應(yīng)用的兩種ROCK抑制劑為Y-27632和法舒地爾(或其活性代謝物羥基法舒地爾),其中法舒地爾是唯一被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的ROCK抑制劑,主要應(yīng)用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣、冠狀動(dòng)脈痙攣和肺動(dòng)脈高壓等。而高選擇性ROCK抑制劑的研制已進(jìn)入測(cè)試安全性和有效性階段。
二、ROCK抑制和他汀類藥物的多效性
他汀類藥物是有效的膽固醇合成抑制劑,是心血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的主要藥物。越來(lái)越多的證據(jù)表明他汀類藥物對(duì)輕中度CKD患者有心血管保護(hù)作用。
他汀類藥物的臨床獲益不僅僅是降低膽固醇,還與其藥物的多效性有關(guān)。藥物的多效性是指藥物的主要作用以外的藥理作用,他汀類藥物不僅能夠通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶降低膽固醇,而且可抑制異戊二烯類中間產(chǎn)物的合成,如焦磷酸法尼酯(famesylpyrophosphate,F(xiàn)FP)和焦磷酸牛龍牛兒基牛龍牛兒酯(geranylgeranylpvmphosphate,GGPP)。
這些中間產(chǎn)物是多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要脂質(zhì)連接分子,包括Rho-GTP酶,缺乏異戊烯化合物導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Rho-GTP酶失活。
因此,他汀類藥物通過(guò)抑制異戊烯化合物導(dǎo)致Rho-ROCK蛋白失活。人們剛剛認(rèn)識(shí)到他汀類藥物的藥物多效性,其在CKD和CVD中的作用還有待深入探索。
三.ROCK抑制劑的直接腎臟保護(hù)作用
糖尿病腎病是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家終末期腎臟病(ESRD)的最主要病因。越來(lái)越多的研究證明ROCK信號(hào)通路激活在糖尿病腎病發(fā)病中具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)在高糖介導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞增生中,RhoA活化通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期蛋白p21發(fā)揮作用。
在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中Rho-ROCK起到重要作用,該級(jí)聯(lián)反應(yīng)是糖尿病微血管并發(fā)癥的重要通路?,F(xiàn)已開展1型及2型糖尿病動(dòng)物模型上的ROCK抑制劑藥理作用的研究。
有研究者證實(shí)在2型糖尿病大鼠模型中應(yīng)用大劑量法舒地爾(100 mg/k g)可改善初發(fā)病大鼠的代謝指標(biāo),降低蛋白尿,減少腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。
我們的研究也證實(shí)在2型糖尿病db/db鼠模型上低劑量的法舒地爾(10 mg/kg)可減少白蛋白尿,減輕系膜細(xì)胞增生、Ⅳ型膠原纖維增生和腎小球基底膜增厚。
目前普遍認(rèn)為線粒體功能障礙是糖尿病微血管病的主要發(fā)病機(jī)制之一。我們最新的研究發(fā)現(xiàn)ROCK1可通過(guò)磷酸化作用活化Drpl(dvn砌in-related protein 1),使其向線粒體募集,導(dǎo)致細(xì)胞線粒體分裂增加,活性氧產(chǎn)生增加,促進(jìn)足細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,在糖尿病腎病的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮極為重要的作用。
在高血壓小鼠模型中,ROCK通路顯著活化,長(zhǎng)期R0cK抑制可改善腎臟病進(jìn)程及提高生存率,其機(jī)制是ROCK抑制可阻斷單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞滲出、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮酶(eNOS)生成。
ROCK信號(hào)同時(shí)還參與腎臟纖維化。單側(cè)腎梗阻(UUO)鼠模型腎組織中ROCK-1表達(dá)上調(diào)與功能活化。應(yīng)用Y-27632可抑制單側(cè)腎梗阻(UUO)鼠模型腎間質(zhì)纖維化,降低TGF-1的前纖維化蛋白的mRNA表達(dá)。
有研究發(fā)現(xiàn)在UUO鼠模型上敲除ROCK1基因并沒有減輕腎纖維化,推測(cè)僅ROCK1基因缺失不能起到預(yù)防腎纖維化作用,ROCK1和R0cK2聯(lián)合缺失才能夠起到腎纖維化保護(hù)作用。
然而,ROCK1基因缺失在高血壓及缺血再灌注損傷引起的心肌纖維化起到了保護(hù)作用。這些不同結(jié)果可能是由于不同的動(dòng)物模型或是ROCK信號(hào)通路在不同類型細(xì)胞上的表達(dá)差異所引起。
四、R0cK抑制的直接心臟保護(hù)作用
ROCK不僅在他汀類藥物的藥物多效性中起到重要作用,而且在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中起到舉足輕重的作用。Rho-ROCK參與多種心血管疾病的發(fā)病,如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌纖維化與心肌肥厚。
雖然ROCK抑制對(duì)心血管保護(hù)作用的分子機(jī)制尚不清楚,但其能改善心血管疾病的病理過(guò)程,如緩解血管炎性反應(yīng)和降低內(nèi)皮通透性。
近期的研究證明巨噬細(xì)胞ROCK1在動(dòng)脈粥樣硬化中起到關(guān)鍵作用。wang等對(duì)LDLR-/-動(dòng)脈粥樣硬化鼠模型進(jìn)行ROCK1缺陷巨噬細(xì)胞骨髓移植,動(dòng)脈粥樣硬化得到顯著改善。
Rikitake等發(fā)現(xiàn)在ROCK1+/一鼠模型中,心肌梗死后心肌纖維化減少。ROCK1+,-鼠模型中心肌纖維化減少,可能與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和纖維化因子減少有關(guān),如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF—B2)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子。
ROCK1+/-鼠模型在心肌缺血再灌注損傷后不發(fā)生心肌纖維化和心功能不全。R0cKl促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞,成纖維細(xì)胞生成膠原蛋白,最終介導(dǎo)心肌纖維化。
五、ROCK介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷在CRS發(fā)病中的作用
許多臨床研究證明ROCK抑制在多種心血管及。腎臟疾病中起保護(hù)作用。由于ROCK同時(shí)參與了CvD與cKD的發(fā)病,抑制R0cK很可能成為CRS治療的共同靶點(diǎn)。
我們認(rèn)為ROCK可能通過(guò)活化RAAs、增加R0s產(chǎn)生、調(diào)節(jié)N0釋放和介導(dǎo)炎性反應(yīng)等途徑參與血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生,最終導(dǎo)致心臟和腎臟的聯(lián)合功能障礙。
1.ROCK活化和RAAS激活:
RAAS抑制劑可顯著延緩CKD進(jìn)程,同時(shí)也延緩CKD患者的CVD發(fā)生。ATI受體介導(dǎo)細(xì)胞肥大和移行需通過(guò)Gq和G12/13兩種平行的信號(hào)途徑,抑制任一條通路均阻滯ATl受體介導(dǎo)的信號(hào)功能。
G12/13信號(hào)途徑是ROCK活化的關(guān)鍵。已有研究證實(shí)ROCK是ATl受體的下游效應(yīng)器,ROCK活化通過(guò)介導(dǎo)JAK-STAT、MEK.ERK、MAPK和C-Jun使ATl受體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路活化,從而參與血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的細(xì)胞增殖、平滑肌肥大和炎性反應(yīng)。
ROCK抑制劑法舒地爾減弱血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和蛋白水解。血管外膜成纖維細(xì)胞(adventitiao fibroblasts,AF)在血管重構(gòu)中發(fā)生表型轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts,MF),其識(shí)別特征為胞質(zhì)中出現(xiàn)平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscleactin,α-sM-actin)。
AngⅡ**血管外膜成纖維細(xì)胞(AF),ROCK活性明顯增強(qiáng),同時(shí)R0cK底物MY胛1的磷酸化水平明顯增加。使用Y27632可明顯抑制AngⅡ誘導(dǎo)的血管AF或MF表型轉(zhuǎn)化標(biāo)記蛋白α-sM-actin表達(dá)。這些證據(jù)均提示ROCK參與血管緊張素Ⅱ的信號(hào)通路調(diào)節(jié)。
2.ROCK活化和R0s產(chǎn)生:
氧化應(yīng)激在血管功能障礙中起到關(guān)鍵作用,基礎(chǔ)及臨床研究均證實(shí)在CKD和CVD患者中ROS產(chǎn)物都明顯升高。而ROCK活化是ROs蓄積的重要調(diào)節(jié)因子。
現(xiàn)有的研究已證實(shí)Rac-GTP酶通過(guò)活化NADPH氧化酶導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生,Higashi等發(fā)現(xiàn)ROCK參與AngⅡ誘導(dǎo)的NADPH氧化酶相關(guān)心肌肥大,且該活化可被長(zhǎng)效ROCK抑制劑法舒地爾所阻斷。
在腎臟缺血再灌注模型通過(guò)ROCK抑制可以減輕ROs蓄積的損傷。我們?cè)谔悄虿⌒∈蟮难芯恐邪l(fā)現(xiàn),ROCK1激活可促進(jìn)足細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體分裂,在線粒體來(lái)源的R0s產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用。
3.R0cK活化與N0:
N0生成減少是內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志,而N0減少促進(jìn)心臟及腎臟疾病的發(fā)生。多項(xiàng)研究均已證實(shí)ROCK活化通過(guò)下調(diào)eNOS,最終導(dǎo)致N0生成減少和內(nèi)皮功能障礙。R0CK可降低eNOS mRNA穩(wěn)定性,同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞eNOS磷酸化。
ROCK抑制可通過(guò)P13K導(dǎo)致Akt磷酸化和活化,從而生成N0。另有報(bào)道ROCK通過(guò)阻斷肌球蛋白輕鏈磷酸化抑制NO的下游信號(hào)通路””。因此,ROCK也是N0的重要調(diào)節(jié)因素。
4.R0cK活化和炎性反應(yīng):
慢性炎性狀態(tài)是心臟及腎臟疾病共同致病因素,ROCK活化通過(guò)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)起到促炎作用。ROCK活化參與白細(xì)胞穿越內(nèi)皮、單核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞移行的過(guò)程。
活化的ROCK可同時(shí)介導(dǎo)肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化,使內(nèi)皮細(xì)胞收縮,最終血管對(duì)白細(xì)胞的通透性增加。血管通透性增加是心血管炎性反應(yīng)和重塑的關(guān)鍵病理改變。
在動(dòng)脈粥樣硬化、缺血心肌損傷、肺損傷和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性腎損傷動(dòng)物模型中,ROCK抑制劑Y-27632能減少白細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性反應(yīng)。阻斷ROCK活化能明顯減少其他促炎因子如TNF-α僅和CXC趨化因子的產(chǎn)生。
R0cK還促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)KB的活化,ROCK能促進(jìn)p65磷酸化并促進(jìn)其遷移至細(xì)胞核內(nèi),從而觸發(fā)NF.KB活化。
六、總結(jié)合展望
有學(xué)者對(duì)約2000例心功能衰竭患者隨訪2.4年,發(fā)現(xiàn)其中70.3%的患者合并CKD。Go等對(duì)110萬(wàn)人進(jìn)行的大人口基數(shù)的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管事件(因冠心病、心衰竭、休克或周圍動(dòng)脈疾病住院)的風(fēng)險(xiǎn)與估算的腎小球?yàn)V過(guò)率呈反比。
盡管標(biāo)準(zhǔn)治療方案在不斷優(yōu)化,許多CRs的發(fā)生仍難以避免,說(shuō)明現(xiàn)有的治療不能直接有效的對(duì)抗所有的致病信號(hào)通路,而針對(duì)致病信號(hào)通路的治療可能成為治療心腎綜合征的新途徑。ROCK活化通過(guò)調(diào)節(jié)RAAS活化、ROS產(chǎn)生、N0釋放和激活炎性反應(yīng),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,成為CVD及CKD發(fā)病的共同中心環(huán)節(jié),見圖1。
抑制ROCK活性很有可能成為CRs研究和藥品研發(fā)的新熱點(diǎn)。但現(xiàn)階段臨床應(yīng)用ROCK抑制劑僅限于輔助緩解臨床癥狀和保護(hù)心腎功能,嘗試ROCK抑制聯(lián)合現(xiàn)有治療策略,可能為CRS的研究和治療帶來(lái)新希望。
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