胰腺癌是一種高度惡性腫瘤，關(guān)于胰腺癌的致病因素，目前可以說還不明確，但隨著研究的進行，大家還是有了一些傾向性的看法，比如慢性胰腺炎、糖尿病的人群中發(fā)生胰腺癌的比例比正常人 群高一些。但糖尿病與胰腺癌的關(guān)系，孰因孰果，目前還有爭議。因為確實有些胰腺癌病人，在早期是以糖尿病的形式表現(xiàn)出來的。其發(fā)病率及死亡率基本相等，治療效果極差，5年生存率低于4%。外科手術(shù)是目前唯一可能治愈的治療手段，但絕大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生局部侵襲或已轉(zhuǎn)移，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)僅10%胰腺癌患者接受了手術(shù)治療。晚期胰腺癌患者自然生存期很短，僅3~6個月。放化療或單純化療是局部晚期和遠處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的主要治療手段。
 

研究背景

    目前，含吉西他濱（GEM）的方案是晚期胰腺癌的一線標準治療方案。臨床研究及薈萃分析提示，含GEM的聯(lián)合方案適用于KPS評分好的患者，而GEM單藥方案適于KPS評分差的患者。在聯(lián)合方案中，GEST研究結(jié)果顯示，GEM聯(lián)合S-1方案較GEM單藥相比，顯著改善了患者的PFS。臨床藥理學(xué)研究證實，當GEM以10mg/m2/min的固定劑量率輸注時，GEM代謝酶已達到飽和狀態(tài)，常規(guī)30min輸注時代謝酶過飽和反而限制了GEM三磷酸鹽的累積，從而影響臨床療效。有Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，GEM固定劑量率輸注治療晚期胰腺癌，療效優(yōu)于標準30min滴注。

    然而，GEM的用法常為每周期的第1，8天，給患者及臨床工作帶來很大不便。有研究者嘗試采用吉西他濱的雙周療法，即在每周期的第1天給藥，從而減少了患者的入院次數(shù)。在2012年的《CancerChemotherPharmacol》雜志發(fā)表的一篇文章中，MorizaneC等采用固定劑量率的吉西他濱聯(lián)合S-1的雙周方案（具體為：GEM1200mg/m2，d1；S-180mg/m2，d1-7，q2w）用于復(fù)治的胰腺癌患者，療效好且不良反應(yīng)耐受好。

    基于以上研究背景，我們擬采用固定劑量率的吉西他濱聯(lián)合S-1的雙周方案一線治療晚期胰腺癌患者，觀察該方案的療效及不良反應(yīng)。

    具體用法用量如下：

    吉西他濱1200mg/m2（10mg/m2/min），靜脈點滴2小時，在第1天給藥；S-180mg/m2，每日分2次口服，在第1~10天給藥。

    目前已在6例患者中使用，將2例較為典型的病例介紹如下。

病例介紹

病例一
    患者女，75歲，PS評分為1分，因腰背部疼痛近2個月，發(fā)現(xiàn)胰腺及肝臟多發(fā)占位11天入院。患者緣于2012年8月份無明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛不適，無腹痛、腹脹、腹瀉等不適，8月12日始感腰背部隱痛加重，并感腹部隱痛，抱膝位可緩解，伴惡心、納差，于9月10日至上海第四人民醫(yī)院行骨密度檢查提示：骨質(zhì)疏松。給予對癥治療（具體不詳）后癥狀未見緩解。遂于9月26日至我院內(nèi)分泌科就診，行腹部CT示：胰腺及肝臟多發(fā)占位，考慮胰腺癌并肝內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移。后為進一步治療遂入我科?；颊咦云鸩∫詠?，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體重下降約10kg。
    個人史：無吸煙、飲酒史。家族史：直系親屬中無腫瘤、高血壓病、糖尿病等遺傳性疾病。
    輔助檢查：腫瘤標志物CEA14.21ng/ml，CA12552.16U/ml，CA1991336U/ml。
    入院診斷：胰腺癌Ⅳ期，伴肝轉(zhuǎn)移。入院后治療方式：患者于2012年10月9日至12月4日給予固定劑量率吉西他濱+S-1治療5周期，具體為：吉西他濱1200mg/m2［10mg/（m2·min）］，靜脈點滴2小時，在第1天給藥；S-180mg/m2，每日分2次口服，在第1~10天給藥；每2周重復(fù)。
患者在治療期間復(fù)查腫瘤標志物提示CA199較前明顯下降（下表），由此也可以看出患者的治療是有效的。2周期復(fù)查CT提示：胰腺體部腫塊及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶對比之前均有所縮小，肝內(nèi)原部分小轉(zhuǎn)移灶未見顯示，療效評價為PR（下圖），4周期后復(fù)查CT療效評價為SD。
 

    考慮患者化療后腫瘤有所縮小，胰腺癌對放療敏感，且患者PS評分為1分，無放療禁忌，于2012年12月17日開始行同步放化療，具體為：胰腺病灶4500cGy/180cGy/25F，肝轉(zhuǎn)移病灶5000cGy/200cGy/25F，同步口服S-140mg化療，過程順利。后于2013年2月20日至4月4日繼續(xù)予以固定劑量率吉西他濱+S-1治療4周期。患者在放療后第4個周期化療前出現(xiàn)中度貧血，給予紅細胞懸液2U改善貧血治療?；颊咴谥委熎陂g予以鹽酸羥考酮緩釋片止痛治療，疾病控制后疼痛有所緩解。因患者食欲欠佳，給予口服甲地孕酮160mg/d口服改善食欲。放療后復(fù)查CT提示胰體部腫塊變化不大，肝內(nèi)多發(fā)病灶有所縮?。ㄏ聢D1）。療效評價SD。放療后化療3周期后復(fù)查CT療效評價SD。在擬行放療后第5周期化療時，患者食欲欠佳，血常規(guī)提示中度貧血，且白蛋白低導(dǎo)致全身水腫，營養(yǎng)狀況差，PS評分為2分，考慮患者一般情況差，暫不宜行化療，給予對癥治療。2013年5月7日復(fù)查CT提示：胰腺體部占位，并腹腔干、腸系膜上動脈、左腎上腺侵犯、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，肝轉(zhuǎn)移灶稍縮小，雙肺感染，大量腹水（下圖2）。
 

    腫瘤標志物也較前升高。療效評價為PD。后因全身衰竭于2013年5月23日死亡。該患者一線治療的PFS為7個月，總生存期為7.5個月。

病例二
    患者男，48歲，PS評分為1分。因腹部脹痛、皮膚黃染2月余，發(fā)現(xiàn)胰頭占位5天入院。患者于2012年8月無明顯誘因下出現(xiàn)上腹部脹痛，呈間歇性，可自行緩解，無放射痛，伴皮膚、鞏膜黃染，無瘙癢不適，無惡心、嘔吐，無厭油、腹瀉等不適，自服“胃藥”治療后，癥狀未見好轉(zhuǎn)。2012年10月自覺上腹部疼痛較前加重，放射至腰背部，遂于10月28日至當?shù)蒯t(yī)院行腹部CT平掃示：胰頭占位并周圍淋巴結(jié)腫大，膽管梗阻，胰管擴張。后為進一步治療來我科就診?；颊咦云鸩∫詠恚?、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便色黃，體重下降約12kg。
    個人史：有吸煙、飲酒史。家族史：直系親屬中無腫瘤、高血壓病、糖尿病等遺傳性疾病。
    查體：淺表淋巴結(jié)未觸及，皮膚、鞏膜黃染，上中腹部輕壓痛，無反跳痛，肝脾未觸及腫大。
    輔助檢查：2012年11月2日CT示：胰頭區(qū)占位考慮為胰腺癌伴膽總管胰腺段以上膽管梗阻擴張，肝總動脈受侵。CA1993503U/ml。左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺細胞學(xué)提示：轉(zhuǎn)移性腺癌。
    入院診斷：胰腺癌Ⅲ期（T4N0M0）。入院后治療方式：考慮患者膽管梗阻擴張，伴皮膚黃染，于2012年11月7日行膽管支架置入術(shù)，術(shù)后并發(fā)輕度胰腺炎，予以禁食、抑酸及抑制胰腺分泌等對癥治療后好轉(zhuǎn)?；颊咝兄Ъ苤萌胄g(shù)后，黃疸較前明顯好轉(zhuǎn)。于2012年11月15日至12月19日給予固定劑量率吉西他濱+S-1一線治療3周期，具體為：吉西他濱1200mg/m2［10mg/（m2·min）］，靜脈點滴2小時，在第1天給藥；S-180mg/m2，每日分2次口服，在第1~10天給藥；每2周重復(fù)。
    3周期后復(fù)查CA199：4407U/ml；復(fù)查CT提示：胰頸部腫塊較前略有增大，肝總動脈受侵明顯，膽管支架術(shù)后，肝內(nèi)膽管擴張積氣。綜合考慮療效評價為PD（下圖）。
 

    一線進展后，患者于2013年1月7日改行紫杉醇脂質(zhì)體270mgd1+奧沙利鉑200mgd1方案化療1周期。后患者因消化道出血，每次入院血常規(guī)均提示中度貧血，給予紅細胞懸液改善貧血治療后好轉(zhuǎn)，于2013年1月30日至6月18日行原方案減量化療6周期，具體為：紫杉醇脂質(zhì)體240mgd1+奧沙利鉑150mgd1。期間出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，給予重組人粒細胞刺激因子升白細胞治療?；颊咭恢笨诜}酸羥考酮緩釋片止痛治療，疾病控制后患者疼痛較前明顯好轉(zhuǎn)。現(xiàn)患者處于治療間歇期。
    二線治療期間患者腫瘤標志物較前明顯下降，現(xiàn)已降至正常（下表）。2周期、4周期、6周期后復(fù)查CT均提示胰頸部腫塊較前稍縮小，密度減低，與二線治療前相比，腫塊明顯縮小，療效評價為PR。左鎖骨上淋巴結(jié)明顯縮小，計算患者二線治療的PFS至今已5個月，仍在隨訪中。

討論

    （一）一線方案的選擇

    對于晚期胰腺癌患者而言，化療是標準的治療方案。放化療也是可供選擇的治療方案。而一線化療方案應(yīng)該如何選擇呢？一項隨機、Ⅲ期PRODIGE4/ACCORD11試驗結(jié)果表明，不含吉西他濱的三藥方案FOLFIRINOX較吉西他濱單藥治療顯著改善了晚期胰腺癌患者的生存（P<0.001），但發(fā)生3、4度中性粒細胞減少和腹瀉的病例更多，只適用于PS評分良好者。在最近報道的由歐美學(xué)者所主導(dǎo)的MPACT研究，是將白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的聯(lián)合化療方案與吉西他濱單藥化療進行對比，結(jié)果表明，聯(lián)合化療方案顯著延長了OS1.8個月，且安全性較好。含吉西他濱（GEM）的方案是晚期胰腺癌的一線標準治療方案。臨床研究及薈萃分析提示，含GEM的聯(lián)合方案適用于KPS評分好的患者，而GEM單藥方案適于KPS評分差的患者。在聯(lián)合方案中，日本的GEST研究顯示，GEM聯(lián)合S-1（GS）方案較GEM單藥相比，顯著改善了患者的PFS，分別為5.7mvs4.1m。而對于吉西他濱的使用方法，有臨床藥理學(xué)研究證實，當GEM以10mg/（m2·min）的固定劑量率輸注時，GEM代謝酶已達到飽和狀態(tài)，常規(guī)30分鐘輸注時代謝酶過飽和反而限制了GEM三膦酸鹽的累積，從而影響臨床療效。一些Ⅱ期、Ⅲ期試驗也提示吉西他濱固定劑量率給藥組較吉西他濱標準給藥組可獲得更好的生存期。MorizaneC等采用固定劑量率的吉西他濱聯(lián)合S-1的雙周方案（具體為：GEM1200mg/m2，d1；S-180mg/m2，d1~7，q2w）用于復(fù)治的胰腺癌患者，療效好且不良反應(yīng)耐受好。且GEM的用法常為每周期的第1，8天，給患者及臨床工作帶來很大不便。而此雙周療法，即在每周期的第1天給藥，從而減少了患者的入院次數(shù)。綜合考慮，最終，我們?yōu)檫@兩例患者一線選擇了高效低毒方便的固定劑量率的吉西他濱聯(lián)合S-1的雙周方案化療，具體為：吉西他濱1200mg/m2［10mg/（m2·min）］，靜脈點滴2小時，在第1天給藥；S-180mg/m2，每日分2次口服，第1~10天給藥；每2周重復(fù)。從病例一中我們得出，患者為75歲高齡女性，在一線化療中的PFS為7個月，超過GEST的中位PFS（5.7m），從GS方案治療中獲益，且化療毒副反應(yīng)輕，但患者最后因一般情況較差，不能耐受化療，導(dǎo)致疾病進展。而病例二中的患者一線治療的PFS只有1個月，但患者化療毒副反應(yīng)輕，這也使得該患者保持較好的KPS評分接受二線化療。

    同步放化療是局部晚期不可切除胰腺癌的傳統(tǒng)治療選擇，其中吉西他濱、氟尿嘧啶和卡培他濱是常用的同步化療藥物。是選擇直接化放療還是誘導(dǎo)化療后序貫鞏固性化放療取決于腫瘤的特征。對于病例一，考慮患者為高齡女性，且肝臟存在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，我們首先選擇誘導(dǎo)化療，腫瘤緩解后給予序貫同步化放療。而對于病例二，因患者存在消化道出血情況，且中度貧血，我們未進行放療，而是單純的給予化療。與放療同步的化療藥物又該如何選擇呢？來自英國牛津大學(xué)的SomnathMukherjee等針對在誘導(dǎo)化療之后，基于吉西他濱方案和卡培他濱方案的放化療對晚期胰腺癌患者的治療效果、安全性和治療方案的可行性進行了相關(guān)研究，研究結(jié)果顯示：卡培他濱同步化放療治療方案組患者中位OS為15.2個月，與之相比，吉西他濱同步化放療治療方案組患者中位OS則為13.4個月（HR0.5，P=0.025）。而且，卡培他濱組的血液毒性反應(yīng)較吉西他濱組有顯著性減少（P=0.007）?？紤]病例一在GS方案治療中是受益的，S-1為氟尿嘧啶類藥物，所以，我們?yōu)榛颊哌x擇同步口服S-1放療，放療后病灶有所縮小，不良反應(yīng)可以耐受。

    （二）二線方案的選擇

    對于一線治療失敗后的晚期胰腺癌，目前尚無標準的二線化療方案。支持二線治療優(yōu)于最佳支持治療的數(shù)據(jù)少之又少。一項名為CONKO003的Ⅲ試驗研究結(jié)果顯示，5-FU/CF/奧沙利鉑作為二線治療能顯著改善mPFS（13周vs9周，P=0.012）和mOS（20周vs13周，P=0.014）。這也使得該方案成為了既往未接受基于氟尿嘧啶類藥物治療患者的標準二線治療。NCCN指南中提出，對于既往接受過基于氟尿嘧啶類藥物治療的患者而言，吉西他濱二線治療或許可以帶來姑息性獲益。對于之前接受過基于吉西他濱治療的患者而言，基于氟尿嘧啶類的化療方案也是一種可以接受的治療選擇。專家組將卡培他濱、FOL**方案和CapeOX也納入治療選擇。臨床研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇類對多種化療耐藥性實體瘤有效。也有一些研究者報道了吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇治療晚期胰腺癌患者取得了較好的腫瘤緩解率。對于病例二中的患者，考慮患者既往已接受過吉西他濱聯(lián)合S-1方案化療，不宜在二線中使用吉西他濱及氟尿嘧啶類藥物，因患者PS評分為1分，且紫杉醇脂質(zhì)體、奧沙利鉑毒副反應(yīng)輕。我們?yōu)榛颊叨€選擇了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，期間出現(xiàn)2級中性粒細胞下降，可耐受。令人欣喜的是，患者在二線治療中腫瘤有效緩解，且腫瘤標志物也降至正常，二線治療的PFS至今為5個月，現(xiàn)患者為二線治療間歇期，下一周期隨訪時間未到。
綜上兩例病人的治療體會如下：

    病例一中的患者一線PFS長達7個月，停止化療1個月后，患者病情迅速進展而死亡，該患者治療的最大意義在于，通過綜合治療延長了生存期且生活質(zhì)量較好，病情快速進展快速死亡，患者及家屬的身心折磨時間較短。固定劑量率的吉西他濱聯(lián)合S-1是一個高效、低毒、方便的方案，對于高齡患者仍適用。病例二中的患者二線治療后療效評價為PR，至今PFS長達5個月，仍在隨訪治療中。對于晚期胰腺癌患者，二線選擇紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑也可以帶來較好的療效，且不良反應(yīng)輕，期待進一步的研究來證實其療效及安全性。