一、引言
肌層浸潤性膀胱癌(Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC)是一種具有高度惡性的尿路腫瘤,其臨床治療策略仍然面臨挑戰(zhàn)。新輔助化療(Neoadjuvant Chemotherapy, NAC)作為MIBC的標準治療方案之一,目的是在手術(shù)前通過系統(tǒng)性藥物治療減少腫瘤負荷,提高根治性手術(shù)的成功率。然而,近期研究表明,不同的分子亞型在NAC的反應(yīng)和生存率上展現(xiàn)出顯著差異,這一發(fā)現(xiàn)為個性化治療提供了新的思路和可能性。
二、亞型的相似性
近年來,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,膀胱癌的分子亞型分類逐漸成為研究的熱點。研究顯示,不同的分型方法在識別和分類膀胱癌亞型方面具有高度的一致性。例如,claudin-low亞型腫瘤往往表現(xiàn)出高水平的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)以及免疫浸潤相關(guān)基因的高表達,這與“基底層(basal)”亞型非常相似。在美國國立癌癥研究所(TCGA)發(fā)布的數(shù)據(jù)集中,IV類簇的特征與claudin-low亞型高度重合,顯示出EMT、趨化因子信號傳導(dǎo)及免疫浸潤等相關(guān)特征的富集(圖1)[1]。
此外,II類簇代表了一類富含免疫浸潤的“腔隙(luminal)”腫瘤,顯示出與I類簇相比在炎癥反應(yīng)和趨化因子信號傳導(dǎo)方面的明顯富集。這些發(fā)現(xiàn)說明,不同的技術(shù)方法在生物學(xué)功能和基因表達水平上能夠達到一致的分類標準,為理解MIBC的異質(zhì)性提供了重要基礎(chǔ)。
圖1
三、不同亞型對NAC的反應(yīng)差異
研究已表明,不同亞型患者對NAC的反應(yīng)和生存率存在顯著差異。尤其是在接受NAC治療的患者中,claudin-low、p53-like及II類簇患者往往更容易出現(xiàn)膀胱外擴展的殘余腫瘤。然而,在最終的病理分析中,沒有任何一個亞型與NAC的主要反應(yīng)(ypT < 2N0)有明確相關(guān)性。
在生存期方面,分析顯示NAC治療的患者與未接受NAC治療的患者之間存在顯著的差異。具體而言,未接受NAC的basal亞型患者其預(yù)后相較更差,而luminal亞型患者的預(yù)后則相對較好。研究進一步指出,II類簇的患者存活期明顯短于I類簇患者,且claudin-low腫瘤患者的預(yù)后也顯得較差。因此,對不同亞型的深刻理解將有助于制定更加個性化和有效的治療策略(圖2)[1]。
四、單樣本分類器的開發(fā)與應(yīng)用
為提高對膀胱癌亞型的臨床應(yīng)用精確性,研究人員研發(fā)了一種單樣本基因分型分類器(Gene Subtype Classifier, GSC),此工具能夠?qū)?/span>claudin-low、basal、luminal-infiltrated和luminal四種亞型進行預(yù)測。與傳統(tǒng)方法相比,GSC在將個體患者分配到特定亞型時表現(xiàn)出更高的準確性。在發(fā)現(xiàn)隊列中的交叉驗證表明,GSC對四種亞型的分配準確率高達83%,而在驗證隊列中達到73%,相較于無信息率的39%顯著提高(圖3)[1]。
通過這種分型工具,醫(yī)生能夠更精準地識別患者的分子特征,從而制定更為個性化的治療方案,為患者提供最有利的治療選擇。
圖3
五、臨床終點的預(yù)測
在對NAC的數(shù)據(jù)集中,GSC亞型的臨床意義得到了進一步驗證。發(fā)現(xiàn),未接受NAC治療的GSC basal亞型患者的3年總體生存率為49.2%,而接受NAC治療的患者生存率則顯著提高至77.8%。此外,多變量分析還顯示,未接受NAC治療的GSC basal亞型患者其總體生存(OS)風(fēng)險明顯增加;相反,在接受NAC治療后,GSC basal亞型與luminal亞型之間的生存差異不再顯著,這也提示NAC對某些亞型可能具有更顯著的生存獲益(圖4)[1]。
圖4
六、結(jié)論
上述研究結(jié)果強調(diào)了膀胱癌分子亞型在預(yù)測患者對NAC反應(yīng)以及生存率方面的重要性。通過識別不同亞型的特點,臨床醫(yī)師能夠更有效地制定個性化的治療方案,尤其是basal亞型患者可能從NAC中獲得最大的生存獲益,而claudin-low亞型患者則顯示出無論是否接受NAC治療均有較差的預(yù)后,亟需探索新的治療方法。此外,單樣本分類器(GSC)的開發(fā)為個性化治療提供了新的工具,然而這些發(fā)現(xiàn)仍需在更大的前瞻性隊列中進一步驗證。通過更精準的分型,醫(yī)生們可以在臨床實踐中提高患者的生存率和生活質(zhì)量,推進膀胱癌的治療進程。
參考文獻:
[1] Seiler R, et al. Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2017.03.030
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