2015年是NSABP-R01試驗發(fā)表30周年。NSABP-R01是一項具有里程碑意義的研究，其首次證實(shí)納入盆腔放療對于治療局部進(jìn)展期直腸癌的意義，即局部復(fù)發(fā)率從25%降到16%.這一結(jié)果也開啟了多重模式治療直腸癌的時代，預(yù)示了美國現(xiàn)代治療方式的開端和治療規(guī)范的轉(zhuǎn)變。

    在過去30年間，直腸癌治療領(lǐng)域有了很多進(jìn)步，既包括優(yōu)化給藥、調(diào)整放療時機(jī)，也包括全直腸系膜切除術(shù)（TME）和更有效的系統(tǒng)性化療的廣泛應(yīng)用。目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案是5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的使用放射增敏劑的術(shù)前新輔助同步放化療，全直腸系膜切除術(shù)及術(shù)后5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療。這一方案治療效果客觀，報道稱局部復(fù)發(fā)率低于10%.但遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)率仍居高不下，約30%——40%,說明未來還有提升空間。此外，三聯(lián)療法耗時耗力，很多患者不能完成治療全程。醫(yī)脈通分成上下兩部分對目前直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行探討，并探討旨在依據(jù)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險制定個體化治療方案的其他治療方案。

    目前對于II期（T3/T4N0）和III期（TanyN1/N2）直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案為包括化療、放療和完全性全直腸系膜切除術(shù)的三聯(lián)治療[1].使用系統(tǒng)性化療是為了降低遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)率。進(jìn)行盆腔放療是為了避免局部復(fù)發(fā)，還可為一些患者創(chuàng)造條件接受低位直腸保肛手術(shù)，從而避免了腹會陰聯(lián)合切除術(shù)和長期造瘺。這一三聯(lián)治療方案得到廣泛認(rèn)可，很多研究報道其明顯降低局部復(fù)發(fā)率，延長患者無疾病生存期[2-6].從三聯(lián)療法出現(xiàn)之日起至今，化療、放療和手術(shù)技術(shù)都各自取得了進(jìn)步。

    不同地區(qū)的醫(yī)師對于使用短程放療（25Gy,分5次）還是長程放療（50.4Gy,分28次給予，同時予氟嘧啶）有著自己的選擇。北歐和斯堪的納維亞傾向于短程放療，而北美和中歐傾向于長程放化療。一項波蘭的隨機(jī)試驗比較了兩者在治療T3/4中低位直腸腫瘤患者的療效。結(jié)果顯示接受長程放化療患者病理完全緩解率更高（16% vs 1%）。此外，盡管接受短程放化療患者環(huán)周切緣陽性率更高（13% vs 4%;P=0.017），但兩組患者局部復(fù)發(fā)率、無疾病生存期與總生存期并無差別。

    11年前發(fā)表的德國CAO/ARO/AIO 94試驗，比較了術(shù)前術(shù)后長程放化療治療II期和III期直腸癌的療效[7].術(shù)前放化療患者5年后局部復(fù)發(fā)率明顯降低（P=0.006），但遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率和總生存率無明顯差別。此外，術(shù)前放化療的優(yōu)勢還體現(xiàn)在短期和長期毒性反應(yīng)明顯降低。舉例說明，術(shù)后放化療患者3級或以上級別毒性反應(yīng)發(fā)生率為40%,而術(shù)前放化療這一比例僅為27%（P=0.001）。在美國，過去10年間術(shù)前同步放化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。盡管從術(shù)后到術(shù)前的轉(zhuǎn)變確實(shí)降低了許多患者的治療毒性反應(yīng)，但也有醫(yī)師質(zhì)疑其可能導(dǎo)致了過度輻射暴露。對于那些腫瘤易切除的患者來說（例如T3N0期患者），如果首先進(jìn)行手術(shù)切除則可能不需要盆腔放療。

    全直腸系膜切除術(shù)（TME）包括切除全部直腸組織和其腸系膜、附屬淋巴組織。該手術(shù)的發(fā)展和推廣也體現(xiàn)了腫瘤手術(shù)領(lǐng)域的逐漸進(jìn)步。TME需要銳性解剖分離盆內(nèi)筋膜的臟層和壁層，以確保完全切除直腸周圍淋巴結(jié)，同時保證切緣陰性、減少術(shù)中失血和保護(hù)盆腔自主神經(jīng)功能。盡管并無前瞻性隨機(jī)試驗比較TME與傳統(tǒng)的直腸切除術(shù)，大量回顧性研究和隊列研究證實(shí)TME可明顯延長患者局部無復(fù)發(fā)生存期[8-10].

    2001年發(fā)表的荷蘭試驗，是第一個將TME納入對照組的臨床研究，并強(qiáng)調(diào)手術(shù)技巧質(zhì)量的重要性。該試驗對比了術(shù)前化療聯(lián)合TME與僅行TME的療效，指出術(shù)前短程放療可使局部復(fù)發(fā)率明顯下降（P<0.001）。但批評者指出，盡管該研究中手術(shù)質(zhì)量被認(rèn)為是對照因素，但高達(dá)1/4的患者病理學(xué)結(jié)果顯示直腸系膜切除不完全，提示手術(shù)因素可能嚴(yán)重影響預(yù)后（P=0.02）[11].長期隨訪證實(shí)某些患者，即淋巴結(jié)受累、手術(shù)切緣陰性和/或低位腫瘤患者（距肛緣5-10cm內(nèi)）術(shù)前放療獲益最大[12,13].以上結(jié)果提示接受多重模式治療的患者接受同步放化療的獲益不盡相同。此外，新輔助放療不延長總生存期。

    目前研究支持5-氟尿嘧啶或口服卡培他濱單藥同步放化療。近期一項大規(guī)模隨機(jī)試驗指出輸注5-氟尿嘧啶和口服卡培他濱療效相同[14].該研究也指出奧沙利鉑同步放化療增加藥物毒性，但不提高療效，因此并不推薦使用[14,15].以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案如FOL**方案被常規(guī)應(yīng)用于直腸癌術(shù)后化療。這一方案的采用參考的是結(jié)腸癌的治療。術(shù)后輔助化療于術(shù)后4——6周開始，標(biāo)準(zhǔn)療程為12次。但當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)病變早期征象時應(yīng)停用奧沙利鉑，以避免長期損害。

    盡管目前常規(guī)方案是以同步放化療作為初始治療，但另一種替代方案也逐漸受到歡迎。即對局部進(jìn)展期患者，先使用奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，然后進(jìn)行同步放化療。Chau等的研究采用3月CapeOx初始治療、然后卡培他濱聯(lián)合放療的方案治療局部進(jìn)展期、高風(fēng)險直腸癌患者[16].最初一系列患者的數(shù)據(jù)結(jié)果已經(jīng)發(fā)表。結(jié)果顯示影像學(xué)緩解率為88%,86%的患者達(dá)到癥狀緩解，中位期為32天。另一項近期單中心回顧性研究指出FOL**初始誘導(dǎo)化療方案治療局部進(jìn)展期直腸癌，患者緩解率高。值得注意的是，這一模式可應(yīng)用于幾乎所有計劃化療方案，而不限制計劃放化療的給予[17].化療8周后，術(shù)者對患者定期評估，以除外局部進(jìn)展。該研究中未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)局部進(jìn)展。所有接受TME手術(shù)的患者均達(dá)到完整切除。

    其實(shí)“化療先行”的理念是現(xiàn)有實(shí)踐的合理外推。依據(jù)這一理念，患者先接受4個月的FOL**或CapeOx化療，緊接著接受同步放化療，再行TME手術(shù)。盡管開展大規(guī)模的III期臨床試驗來對比初始化療和現(xiàn)行方案中術(shù)后化療兩者的療效明顯是不現(xiàn)實(shí)的，但我們有許多理由來支持術(shù)前計劃治療更有利。術(shù)前計劃治療的優(yōu)勢在于盡早使用最佳的系統(tǒng)性治療，最大程度上解決遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移的問題和快速緩解癥狀。此外，接受化療作為一線治療的患者，與術(shù)后再接受化療的患者相比，接受計劃治療的可能性更高。再者，當(dāng)不需要術(shù)后化療時，引流造瘺口可以明顯提前關(guān)閉。這一方案尤其適用于那些大塊腫瘤患者，以及影像學(xué)顯示腫瘤浸潤直腸系膜緣，臨近器官（前列腺或**）或者大量累及直腸周圍淋巴結(jié)的患者。

    未完，待續(xù)……

    參考文獻(xiàn)：

    [1]NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA. 1990;264:1444-1450.

    [2]Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med. 1985;312:1465-1472.

    [3]Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst. 1988;80:21-29.

    [4]Tepper JE, O'Connell MJ, Petroni GR, et al. Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: initial results of intergroup 0114. J Clin Oncol. 1997;15:2030-2039.

    [5]Krook JE, O'Connell MJ, Wieand HS, et al. A prospective, randomized evaluation of intensive-course 5-fluorouracil plus doxorubicin as surgical adjuvant chemotherapy for resected gastric cancer. Cancer. 1991;67:2454-2458.

    [6]Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol. 1993;11:1879-1887.

    [7]Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351:1731-1740.

    [8]Bokey EL, Ojerskog B, Chapuis PH, et al. Local recurrence after curative excision of the rectum for cancer without adjuvant therapy: role of total anatomical dissection. Br J Surg. 1999;86:1164-1170.

    [9]Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD, et al. Rectal cancer: the Basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997. Arch Surg. 1998;133:894-899.

    [10]Merchant NB, Guillem JG, Paty PB, et al. T3N0 rectal cancer: results following sharp mesorectal excision and no adjuvant therapy. J Gastrointest Surg. 1999;3:642-647.

    [11]Nagtegaal ID, van de Velde CJ, van der Worp E, et al. Macroscopic evaluation of rectal cancer resection specimen: clinical significance of the pathologist in quality control. J Clin Oncol. 2002;20:1729-1734.

    [12]Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;246:693-701.

    [13]Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345:638-646.

    [14]Roh MS, Yothers GA, O'Connell MJ, et al. The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-04. J Clin Oncol. 2011;29 （suppl; abstr 3503）。

    [15]Aschele C Pinto C, Cordio S, et al. Preoperative fluorouracil （FU）-based chemoradiation with and without weekly oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic response **ysis of the Studio Terapia Adiuvante Retto （STAR）-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2009;27:18s （suppl; abstr CRA4008）。

    [16]Chau I, Brown BG, Cunningham D, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectal excision in magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal cancer. J Clin Oncol. 2006;24:668-674.

    [17]Cercek A, Goodman KA, Hajj C, et al. Neoadjuvant chemotherapy first, followed by chemoradiation and then surgery, in the management of locally advanced rectal cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2014;12:513-519.

    編譯自：Locally Advanced Rectal Cancer: Time for Precision Therapeutics,2015 ASCO Educational Book