第二炮兵總醫(yī)院  李全民
 

    蛋白尿不僅是糖尿病腎病的突出特征和診斷條件，也是影響糖尿病腎病進展的重要因素，并且是糖尿病腎病治療的核心環(huán)節(jié)。改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發(fā)布的慢性腎臟疾病新分期標準中，在原有腎小球濾過率（eGFR）分期的基礎上，將eGFR和尿蛋白結合，制定了新的分期方法，這種新的分期方法對腎臟疾病的終點事件和死亡有更強的預測作用，也充分體現(xiàn)尿蛋白在糖尿病腎病病情進展中的重要作用，因此減少蛋白尿是延緩糖尿病腎病病情進展的重要治療措施。

    目前，減少糖尿病腎病蛋白尿的主要治療措施是應用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑，許多研究結果顯示，RAS抑制劑可以降低蛋白尿、延緩糖尿病腎病進展速度。為鞏固蛋白尿減少的治療效果，指南建議血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）應該用至降壓允許的最大劑量，但臨床工作中看到應用RAS抑制劑減少蛋白尿常常不能達到很好的治療效果。因此，研究更多減少蛋白尿的治療措施，是延緩糖尿病腎病進展的熱點。近年來，減少糖尿病腎病大量蛋白尿的研究主要集中在下列幾個方面。

    內皮素受體拮抗劑

    內皮素受體拮抗劑通過擴張血管、增加一氧化氮合酶等流體動力學機制及抗氧化、抗炎等非流體動力學機制減少蛋白尿。許多動物實驗及小型臨床研究證實了內皮素受體拮抗劑減少蛋白尿的作用。但在多中心臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在ACEI/ARB基礎上加用內皮素受體拮抗劑，雖然可以減少蛋白尿，但終因會導致體液潴留及心血管疾病事件增加而提前終止研究。近期發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB+小劑量內皮素受體拮抗劑，可以顯著減少糖尿病腎病患者蛋白尿，而不增加水腫風險。

    舒洛地特

    舒洛地特是一種外源性糖胺聚糖，可以通過抑制肝素酶-1、減少高血糖和對腎小球毛細血管基底膜（GBM）的破壞作用，協(xié)助恢復GBM和腎小球系膜上的糖蛋白和電荷屏障，通過抑制高糖介導的轉化生長因子-β1表達，從而減少腎小球系膜基質和膠原表達。許多研究發(fā)現(xiàn)，其對糖尿病腎病具有很好的降低蛋白尿的作用，但近期發(fā)表的一個多中心研究顯示，1248例糖尿病腎病大量蛋白尿患者，在RAS抑制劑基礎上應用舒洛地特，并沒有減少肌酐倍增及腎臟終點事件，研究提前終止。

    巴比索隆

    巴比索隆是一種最有效的抗氧化基因轉錄因子活化劑，通過激動轉錄因子NF-E2相關因子2（Nrf-2）達到抗氧化作用，是近年來降低糖尿病腎病蛋白尿研究的熱點。但2014年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表涉及2148例糖尿病腎病酮癥酸中毒Ⅳ期的臨床研究，由于巴比索隆組心血管事件增加，研究提前終止。

    雷公藤多苷

    雷公藤多苷在狼瘡性腎炎及原發(fā)性腎小球腎炎患者中已廣泛應用，其減少蛋白尿的主要機制是抗炎、抗免疫。在糖尿病腎病動物模型中發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷與纈沙坦比較，具有更好的降低尿蛋白、延緩腎功能的作用。國內小樣本研究顯示，雷公藤多苷治療糖尿病腎病有顯著減少尿蛋白的作用，但這種結論還有待多中心臨床研究證實。

    維生素D受體激活劑

    流行病學研究顯示，2型糖尿病患者維生素D3水平較低的人群，微量白蛋白尿的發(fā)生率較高。VITAL研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D3受體激動劑帕立骨化醇治療糖尿病腎病患者，可以降低尿蛋白20%,對腎功能具有保護作用。

    糖基化終末產物受體拮抗劑

    研究顯示，ACEI或ARB+糖基化終末產物受體拮抗劑匹馬吉定可以顯著減少糖尿病腎病蛋白尿，延緩腎功能惡化。

    二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑

    研究顯示，部分DPP-4抑制劑具有減少糖尿病腎病蛋白尿的作用。利格列汀的Ⅲ期臨床研究顯示，糖尿病腎病患者在應用ACEI或ARB的基礎上應用利格列汀可以降低蛋白尿30%左右，而且這種減少尿蛋白作用不依賴降糖作用。因此，目前正在進行一些利格列汀對腎臟終點事件影響的研究。

    小 結

    總之，減少蛋白尿是延緩糖尿病腎病進展的重要措施，是糖尿病防止腎病研究的熱點，但是目前的研究靶點離臨床治療仍有一定距離，有待同道們共同攻克。