作者：中國科學院深圳先進技術研究院  陳曾

    了解骨質疏松癥的發(fā)生機制是治療骨質疏松癥及其相關疾病的必要因素。研究表明，2007年新發(fā)現(xiàn)的細胞因子chemerin及其受體CMKLR1在BMSCs分化成成骨細胞或者脂肪細胞的過程中起著決定性作用。因此，控制chemerin在受體水平的信號通道，可能是一個治療系統(tǒng)性和局灶性骨吸收、骨量丟失的一個有效途徑，特別是抑制骨髓細胞脂肪化是開發(fā)抑制骨量丟失的新藥的一個根本性策略，為開辟骨研究和新藥物開發(fā)提供新途徑。為此，本文就chemerin與骨質疏松癥的關系做簡要的綜述。

    chemerin的概述

    chemerin的發(fā)現(xiàn)

    chemerin的受體，CMKLR1的發(fā)現(xiàn)要早于chemerin.1996年Owman等人通過PCR技術從人類B淋巴細胞文庫中鑒定出與趨化物受體高度同源的新cDNA序列，命名為CMKRL1.通過Northernblot技術檢測，該基因主要表達于脾臟、胸腺、淋巴結以及骨髓細胞中。由于沒有找到它的配體，CMKRL1被長期認為是孤兒受體。1997年Nagpal等人在用他扎羅汀治療牛皮癬時發(fā)現(xiàn)一段新的cDNA序列，命名為他扎羅汀誘導基因2.

    直到2003年Wittamer等在人卵巢癌繼發(fā)腹水中分離純化得到TIG2,并證明其是Owman等人發(fā)現(xiàn)的CMKRL1的天然配體。直到2004年才有報道TIG2是白細胞的趨化因子，并正式命名為Chemerin.2007年Bozaoglu等首次實驗證明chemerin是一種細胞因子。隨后2008年，先后有研究報道chemerin與CCRL2和GPR1均表現(xiàn)高親和的結合能力，提示除了CMKLR1,CCRL2和GPR1都是chemerin的受體，但3個受體介導的功能不盡相同。迄今研究顯示，chemerin的表達水平與炎癥、肥胖和代謝綜合征發(fā)病有著重要的關系。

    chemerin的結構

    人類chemerin含有163個氨基酸，相對分子質量為18486Da.其基因定位于染色體7q361.由6個外顯子和5個內含子組成。Chemerin基因在體內可以表達出一種具有低活性的復合蛋白，即前體prochemerin,經(jīng)細胞外蛋白酶水解作用，prochemerin可以轉變?yōu)榫哂懈呋钚缘腸hemerin蛋白。Chemerin主要表達在白色脂肪組織、肝、卵巢等組織中，但近來研究證實其在骨組織中也有較高表達。

    chemerin的主要生理作用

    脂肪因子Chemerin是一種多靶器官、多功能的蛋白，其具有多樣的生物特性。就目前研究來看chemerin具有以下主要特性。

    chemerin與炎癥反應：chemerin是一種與G蛋白受體CMKRL1相互作用的一種趨化蛋白。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中chemerin通過蛋白酶解反應擁有強力的抗炎作用。其受體CMKRL1可以募集和遷移相應的抗原呈遞細胞（主要是巨噬細胞），通過細胞因子chemerin的趨化作用，攜有CMKRL1的巨噬細胞能夠遷移到炎癥部位，進而發(fā)揮其抗炎作用，并且血漿chemerin水平與炎癥反應程度呈正性相關。

    chemerin與肥胖：一個肥胖患者，它的脂肪細胞增多，形成大量的脂肪組織，而且這些脂肪組織在細胞水平及分子水平都發(fā)生系統(tǒng)性代謝及炎癥方面的改變。有關研究認為chemerin對脂肪的區(qū)域性的分配，尤其是內臟脂肪有著重要的調控作用，從而對代謝紊亂性肥胖有著潛在的關系。

    chemerin與糖尿病：研究發(fā)現(xiàn)重組人chemerin及重組鼠chemerin可明顯促進3T3-L1細胞胰島素**的糖攝取。此外，chemerin可激活p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-kB、細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）-1/2,抑制ERK可阻止chemerin誘導的胰島素抵抗。胰腺β細胞中chemerin、cmklrl信號通路可能成為糖尿病治療的新治療靶點。

    脂肪細胞與骨質疏松癥

    有人認為骨質疏松癥就是骨的“肥胖”造成的，各種原因引起骨量減少，往往會伴隨骨髓脂肪細胞的增加。骨髓脂肪細胞作為一個潛在的調控系統(tǒng)可以影響成骨細胞-破骨細胞在骨重建過程中的作用。骨髓脂肪細胞的作用主要體現(xiàn)在可以分泌相關脂肪因子促進骨髓間充質干細胞向脂肪細胞分化，并且抑制胞內成骨信號的表達，從而影響骨重建。

    在1998年Klein、2002年Yokota、2010年Shanmugam等人分別首次報道leptin、adiponectin、chemerin等脂肪因子與骨礦密度存在相關性并且直接或間接的參與骨代謝活動。研究表明瘦素可以影響骨髓基質細胞分化促進成骨細胞生成，同時抑制破骨細胞，使骨量增加。已知性激素的缺乏可以促發(fā)并且加重骨質疏松，而leptin可能還是性腺與骨量之間的調節(jié)因子。其通過與下丘腦受體結合，調節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸，間接調節(jié)骨生成。

    許多研究顯示adiponectin尤其是高分子的多聚體（HMW）在骨代謝過程中有著一定調控作用，研究發(fā)現(xiàn)在全身脂聯(lián)素灌服處理牙周炎小鼠模型后，牙槽骨骨量丟失明顯減少，破骨細胞的活性及炎癥細胞的趨化能力明顯減弱。這充分說明了脂聯(lián)素具有抑制破骨細胞生成的作用。由此看來脂肪因子與骨質疏松癥的發(fā)生發(fā)展有著重要的關系。

    chemerin與骨質疏松癥

    chemerin與BMSCs

    目前骨質疏松癥的發(fā)病確切機制仍不十分明了，但是大量的研究表明，從細胞水平來看，保持正常骨量主要取決于骨髓間充質細胞（BMSCs）的分化。從骨的形成過程可以看出，骨同體內其他器官一樣具有發(fā)育、增齡、衰老的過程和受損后的再生能力，在這些過程中間充質干細胞BMSCs發(fā)揮起始和主導作用。衰老的骨髓間充質干細胞同老齡骨質疏松患者骨形成減少間的關系便成了研究的重點。

    這些BMSCs是具有分化多樣性的，在相關信號通路的調節(jié)下可以分化成成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞等。正常狀態(tài)下，BMSCs脂肪化和成骨化之間的平衡態(tài)是傾向于向成骨細胞分化從而促進骨組織的形成。但是在某些疾病狀態(tài)下，比如骨質疏松癥，這種平衡態(tài)就會轉向脂肪分化，從而進一步加重骨骼骨量的丟失，最終形成骨質疏松。BMSCs最終分化形態(tài)需要靠細胞外的一些信號分子來調控，比如維生素D、雌激素就能夠很好的抑制BMSCs脂肪分化，促進成骨分化。

    研究發(fā)現(xiàn)leptin、adiponectin等脂肪因子能夠誘導BMSCs成骨分化，還能抑制脂肪分化。2010年Shanmugam等人首次報道chemerin能夠影響骨髓間充質細胞成骨分化，我們考慮chemerin跟leptin、adiponectin等脂肪因子一樣，直接或間接的參與了骨代謝過程，從而與骨質疏松癥有著一定潛在的關系。

    為了探索chemerin/CMKRL1信號通路對BMSCs成脂分化的影響，Shanmugam等人研究發(fā)現(xiàn)Chemerin與其同源受體CMKLR1、CCRL2在前成骨細胞7F2和骨髓間充質干細胞向成骨細胞或者脂肪細胞分化過程中起決定因素。Chemerin的表達和分泌促進這些細胞向脂肪細胞發(fā)生分化。利用RNAi技術基因沉默Chemerin或CMKLR1阻礙脂肪細胞分化、克隆擴增以及BMSCs的增殖。與之相反，Chemerin或CMKLR1的基因沉默將增加成骨細胞骨相關活性基因的表達以及促進礦化作用。脂肪轉錄因子PPARγ的過表達能夠誘導Chemerin的分泌來補救基因沉默的負面影響。值得注意的是，PPAR-γ與Chemerin之間相互作用關系的建立有利于揭示Chemerin在骨髓間充質干細胞成脂或者成骨分化中作用機制。因此以chemerin/CMKRL1信號通路作為研究目標，可能會為骨質疏松癥的治療提供一個新途徑。

    chemerin與HSC

    骨質疏松癥及其他骨量丟失疾病是由于骨轉換代謝失常，骨吸收高于骨重建，從而導致骨微觀結構改變，骨量減少。正常骨量的維持需要成骨細胞和破骨細胞的協(xié)調作用，保證骨形成與骨吸收達到代謝平衡。成骨細胞和破骨細胞分別由骨髓間充質干細胞和骨髓造血干細胞***分化而來，引起骨量丟失的骨代謝疾病比如骨質疏松癥一般都與骨吸收相對性提高有關，因此抑制破骨細胞生成可能會對骨質疏松癥導致的骨量丟失產(chǎn)生潛在的治療效果。

    脂肪因子Chemerin是一種分泌蛋白，具有調節(jié)炎癥反應、免疫功能以及腫瘤的演化等多種生物特性。研究發(fā)現(xiàn)chemerin及其受體CMKRL1可以調節(jié)骨髓間充質干細胞（BMSCs）成脂分化和成骨分化。

    研究發(fā)現(xiàn)造血干細胞表達chemerin和CMKLR1mRNA,并將chemerin蛋白分泌到細胞外的培養(yǎng)基中。在誘導破骨細胞的培養(yǎng)基中加入chemerin抗體，顯著抑制造血干細胞向破骨細胞發(fā)生分化，且減少相關骨marker基因的表達。這種效應在RAW264.7細胞模型中得到印證，中和Chemerin將抑制與破骨細胞形成相關的NFAT2,fos,Itgb3,Src基因的表達。Chemerin抗體的中和作用能夠降低破骨細胞分化表明Chemerin的中和抗體也將具備用于治療骨質疏松等疾病的應用價值，認為它可能對HSC分化成破骨細胞以及骨內穩(wěn)態(tài)的平衡也有很重要的作用。

    結語

    Chmerin作為新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，它在骨代謝的多個方面都有一定的間接或直接的關系。因此它可能對骨質疏松癥的發(fā)生、發(fā)展有著負性調節(jié)的作用。而這為治療骨質疏松癥開辟了新的途徑，筆者相信今后有關chemerin與骨質疏松癥的關系的研究會不斷增多。