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載藥磷酸鈣骨水泥治療結(jié)核性骨缺損

2014-12-12 17:04 閱讀:2027 來源:醫(yī)學(xué)界 作者:老* 責(zé)任編輯:老者
[導(dǎo)讀] 據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《2013年全球結(jié)核病報告》,結(jié)核病治療已經(jīng)挽救了2200多萬人的生命,結(jié)核患者數(shù)在2012年降到860萬人,全球結(jié)核病死亡數(shù)也降至130萬。但我國目前是全球10個結(jié)核病流行最嚴(yán)重的國家之一,結(jié)核病年發(fā)患者數(shù)約為130萬,占全球發(fā)病的14

    據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《2013年全球結(jié)核病報告》,結(jié)核病治療已經(jīng)挽救了2200多萬人的生命,結(jié)核患者數(shù)在2012年降到860萬人,全球結(jié)核病死亡數(shù)也降至130萬。但我國目前是全球10個結(jié)核病流行最嚴(yán)重的國家之一,結(jié)核病年發(fā)患者數(shù)約為130萬,占全球發(fā)病的14.3%,位居全球第2位,同時也是全球27個耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重和全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的國家之一,結(jié)核病每年導(dǎo)致數(shù)以萬計的人類死亡,成為傳染病全球死亡的第二大病因。

    骨關(guān)節(jié)結(jié)核是發(fā)病率較高的肺外結(jié)核,據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計,2010年我國新發(fā)結(jié)核感染病例接近87萬,其中約15%合并骨關(guān)節(jié)感染。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的特點是破壞力強,致殘率高,用藥時間長,局部藥物濃度低,治療后易復(fù)發(fā),是一個危害極其嚴(yán)重的疾病。全身應(yīng)用抗結(jié)核藥物局部難以達(dá)到有效抑菌濃度,易產(chǎn)生耐藥性,結(jié)核病灶清除術(shù)不能徹底清除結(jié)核桿菌,以至于常規(guī)治療不佳。而磷酸鈣骨水泥(CPC)負(fù)載抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)具有局部藥物濃度高、全身副作用小、緩慢釋放、持續(xù)時間久、并能充分填充骨缺損和誘導(dǎo)新骨生成等優(yōu)點,為臨床上難以治愈的結(jié)核性骨缺損提供一種新型外科治療途徑,相關(guān)研究已經(jīng)展開。

    結(jié)核性骨缺損治療面臨的問題

    骨關(guān)節(jié)結(jié)核逐漸發(fā)展會導(dǎo)致病灶部位冷膿腫和死骨的形成,目前外科常規(guī)治療方法是在全身應(yīng)用抗結(jié)核藥物基礎(chǔ)上進行結(jié)核病灶清除術(shù)。常規(guī)全身抗結(jié)核藥物化療需要3種以上抗結(jié)核藥物的聯(lián)合應(yīng)用且主張治療療程不得不少于8個月,長期藥物化療會嚴(yán)重影響患者的身心健康;臨床上行結(jié)核病灶清除術(shù)后形成的骨性缺損,常以自體骨或同種異體充填并且局部噴撒抗結(jié)核藥物來消滅局部殘余結(jié)核桿菌,但自體骨來源有限導(dǎo)致充填不良及同種異體骨植入后愈合機制、免疫反應(yīng)等的研究尚未明確,術(shù)中抗結(jié)核藥物的局部噴撒易被血液沖走或稀釋且局部用藥的藥理學(xué)作用不詳。臨床上即使采用上述綜合治療措施,骨關(guān)節(jié)結(jié)核的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍很高。因此,結(jié)核病灶清除術(shù)后實現(xiàn)結(jié)核性骨缺損的充分填充與修復(fù),并持續(xù)保持局部抗結(jié)核藥物有效濃度的新型抗結(jié)核骨修復(fù)材料在臨床上有很大應(yīng)用前景。

    CPC負(fù)載聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)包封抗結(jié)核藥物的緩釋微球的優(yōu)勢

    CPC負(fù)載抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)是一種新型給藥方式,其由載體CPC和PLGA包封抗結(jié)核藥物的緩釋微球組成。CPC具有良好的生物相容性、優(yōu)良的生物活性、常溫自固化能力、易塑性、骨傳導(dǎo)能力、骨誘導(dǎo)性、具有一定的可降解性、無**性氣味、對人體組織無損傷、無毒性。

    所以作為抗結(jié)核藥物載體顯現(xiàn)了以下優(yōu)勢:提高了抗結(jié)核藥物局部濃度而降低了全身用藥的毒副作用;CPC的自我降解性免除了清除載體的二次手術(shù),同時具有誘導(dǎo)新骨細(xì)胞產(chǎn)生,最終被正常的骨組織取代從而達(dá)到骨修復(fù)重建目的,從而避免了自體骨移植不充分和異體骨移植的免疫排斥反應(yīng);手術(shù)植入操作方便,可以根據(jù)需要任意塑性;具有一定的抗壓強度,介于松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨之間,可以防止病灶清除后骨折發(fā)生。

    抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)是在一系列新的生物相容性較好的無機材料和有機高分子材料基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展起來的,同傳統(tǒng)的全身應(yīng)用抗結(jié)核藥物相比,抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)采取了局部應(yīng)用藥物的方法,具有以下優(yōu)勢:準(zhǔn)確投藥后局部可長期持續(xù)達(dá)到有效藥物濃度,且用藥總量及進入血液系統(tǒng)少于全身用藥,因而不會對全身重要器官產(chǎn)生毒副作用;直接作用于病變部位,不通過血液循環(huán),當(dāng)病變部位血運障礙時不影響療效。

    近年來基于藥物控釋理論和技術(shù),采用聚乳酸、殼聚糖、脂質(zhì)體等生物材料包封抗結(jié)核藥物制成微球、微囊及藥膜等形式,實驗結(jié)果表明可有效提高藥物的作用時間,且具有藥物釋放定向性好及毒副作用低的特點。PLGA應(yīng)用制作微球較廣泛,目前已成功地用于制作生長素、四環(huán)素、萬古霉素、阿霉素等藥物微球。

    大多數(shù)研究者之所以選擇PLGA,其優(yōu)點有:

    a)良好的生物相容性和生物降解性能且降解速度可控性;

    b)可作為CPC的致孔劑,在提高CPC孔隙率的前提下,不影響復(fù)合生物材料的機械性能;

    c)具有誘導(dǎo)和促進成骨細(xì)胞的黏附、增殖和分化的作用;

    d)工藝調(diào)整PLGA的微球直徑,可制備出不同直徑大小的緩釋微球,且包埋藥物后藥物釋放平穩(wěn),無明顯的突釋現(xiàn)象;

    e)PLGA在體內(nèi)可完全可降解,最終降解代謝產(chǎn)物為H2O和CO2;不會在重要組織器官內(nèi)聚集;

    f)可阻隔抗結(jié)核藥物與CPC發(fā)生凝固反應(yīng)。CPC負(fù)載PLGA包封抗結(jié)核藥物的緩釋微球可實現(xiàn)結(jié)核感染性骨缺損的充分填充與修復(fù),并持續(xù)保持局部抗結(jié)核藥物的有效濃度,是治療結(jié)核性骨缺損一種非常好的外科治療方法。

    目前的研究和應(yīng)用情況

    CPC與PLGA直接復(fù)合的研究

    關(guān)于CPC直接與PL-GA復(fù)合的研究國內(nèi)外學(xué)者研究的比較多。Liao等將CPC支架與PLGA微球復(fù)合,研究結(jié)果表明:添加PLGA微球可增強CPC支架的初期抗壓強度和韌性,PLGA緩慢降解所形成的孔隙利于成骨細(xì)胞的長入,成骨細(xì)胞的長入加速了CPC本身的降解,最終CPC復(fù)合材料逐漸降解吸收并被新骨替代,降解速率和骨替代的速率基本匹配。

    漆小鵬將PL-GA與CPC多孔支架進行浸潤復(fù)合,結(jié)果表明:經(jīng)過PLGA二次復(fù)合后,復(fù)合支架抗壓強度可達(dá)(6.37±0.54)MPa,PLGA與支架材料復(fù)合后可大大提高復(fù)合支架材料的抗壓強度;經(jīng)過PLGA二次復(fù)合的支架材料表面保持了復(fù)合前的孔隙結(jié)構(gòu),內(nèi)部被PLGA的多孔泡沫狀結(jié)構(gòu)所填充,這些開口孔隙的存在有利于植入初期新生組織的長入;覆蓋在骨水泥基體表面的PLGA膜可以增強基體的強度并彌補基體表面的缺陷,充填在孔隙內(nèi)部的PLGA泡沫體可以很好地承受外加載荷,使復(fù)合支架材料具有較好的強度和韌性。

    王劍龍等將人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞種植于CPC-PLGA復(fù)合物上并體外培養(yǎng),然后進行掃描電鏡觀察,結(jié)果30%體積濃度的CPC-PLGA復(fù)合物力學(xué)性能最好,抗壓強度40.5MPa,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在支架材料表面生長良好,并通過降解產(chǎn)生的孔洞內(nèi)材料深部長入,CPC-PLGA復(fù)合支架材料具有優(yōu)良特性,適于骨組織工程支架。

    CPC與PLGA藥物微球復(fù)合的研究

    利用PLGA作為藥物的包裹載體制成藥物微球,然后將該微球與CPC以“棗糕鑲嵌”的原理混合制備成緩釋載體。近年來類似研究鮮有報道。葉向陽基于藥物控釋理論和技術(shù),制備了CPC負(fù)載利福平-PLGA微球緩釋體系(實驗組)及CPC負(fù)載利福平緩釋體系(對照組)分別植入大白兔骨踝中,結(jié)果顯示實驗組藥物局部緩釋、CPC降解速率、實驗材料植入?yún)^(qū)骨長入率優(yōu)于對照組;利福平-PLGA微球可以增加CPC孔隙率促進其降解,微球降解形成互相連通的大孔隙(大于50μm)顯著提高骨生長率,從而加速CPC降解,同時局部血藥濃度長時間保持利福平最低抑菌濃度10倍以上,有效地消滅結(jié)核桿菌并誘導(dǎo)骨細(xì)胞生成,從而完成骨缺損的修復(fù)和重建。目前CPC負(fù)載PLGA包封抗結(jié)核藥物的緩釋微球是治療結(jié)核性骨缺損的最新方法,目前僅僅在動物實驗中研究,沒有臨床研究的報道。

    問題與展望

    雖然CPC負(fù)載PLGA包封抗結(jié)核藥物的緩釋微球治療結(jié)核性骨缺損方面有極大的優(yōu)勢,可達(dá)到3個目的:一是骨缺損填充,起臨時支撐作用;二是骨傳導(dǎo)作用,材料逐漸降解所形成的大孔隙利于骨細(xì)胞長入替代與重建;三是藥物緩釋作用,能達(dá)到長期高濃度抗結(jié)核作用。

    但筆者認(rèn)為仍存在以下問題:

    a)局部高濃度的抗結(jié)核藥物對局部骨組織及骨愈合有無影響,筆者認(rèn)為,與嚴(yán)重的骨與軟組織感染,不能因為短時間的延遲愈合就因此否定CPC負(fù)載PLGA包封抗結(jié)核藥物的緩釋微球在結(jié)核性骨缺損中的優(yōu)勢及重要作用;

    b)如何使CPC的降解速率與PLGA降解速率更加平衡;

    c)CPC的孔隙率和抗壓強度成反比關(guān)系,所以制備既具有較高抗壓強度,同時具有很高孔隙率的復(fù)合型CPC難度較大,這是制約臨床廣泛應(yīng)用的一大障礙。

    綜上所述,CPC負(fù)載抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)治療結(jié)合性骨缺損有著獨特的優(yōu)勢,有望成為一種新的治療結(jié)合性骨缺損的策略及方法。但這種方法研究才剛剛開始,仍面臨很多問題,亟待進一步研究。相信隨著相關(guān)研究的進行,其未來在結(jié)核性骨缺損的應(yīng)用會越來越廣泛。筆者認(rèn)為隨著研究的進行,在提高CPC負(fù)載抗結(jié)核藥物緩釋系統(tǒng)的注射性能時,還可實現(xiàn)微創(chuàng)治療結(jié)核性骨缺損。


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