川崎?。↘awasaki Disease,KD）又稱(chēng)皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（mucocutaneous lymphnode syndrome,MCLS），因由日本人川崎富作于1967年首次完整描述和報(bào)道而得名，其病因不明，多見(jiàn)于嬰幼兒期，病理改變?yōu)槿矸翘禺愋浴⒆陨砻庖邠p害性中小血管炎。臨床表現(xiàn)復(fù)雜，全身多系統(tǒng)均可受累，突出的臨床癥狀為持續(xù)高熱、多形性紅斑和猩紅熱樣皮疹、球結(jié)膜充血、口唇舌體黏膜充血、手足硬性水腫及脫皮等肢端改變以及頸部淋巴結(jié)腫大。

    KD主要的危險(xiǎn)是冠狀動(dòng)脈病變?yōu)橹鞯男呐K并發(fā)癥，目前該病已取代風(fēng)濕熱成為全世界多數(shù)國(guó)家兒童獲得性心臟病的首位原因。未經(jīng)治療的兒童中約15% ——25%出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤，可導(dǎo)致缺血性心臟病、心肌梗死，甚至發(fā)生猝死。KD的病因至今未明，經(jīng)過(guò)30多年的努力，治療原則仍然是非特異性的對(duì)癥支持綜合治療，主要是針對(duì)非特異性的病理生理反應(yīng)、預(yù)防心血管并發(fā)癥及后遺癥的出現(xiàn)。近年來(lái)，隨著治療效果的提高， KD的預(yù)后已得到了明顯改善，但仍有許多問(wèn)題值得臨床醫(yī)生在面對(duì)具體病人時(shí)認(rèn)真思考、深入探討。

    1、明確診斷及臨床評(píng)價(jià)

    診斷是治療的基礎(chǔ)，沒(méi)有正確的診斷，就沒(méi)有正確的治療。全面明確的診斷應(yīng)包括病因診斷、病理解剖診斷、病理生理診斷，病因診斷是最重要也是最理想的臨床診斷，但醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展永遠(yuǎn)是有局限性的，許多疾病或許永遠(yuǎn)也無(wú)法明確病因，因此，“明確診斷”永遠(yuǎn)是相對(duì)的，而不是絕對(duì)的。面對(duì)疾病和痛苦，無(wú)論在什么時(shí)候，無(wú)論醫(yī)學(xué)發(fā)展到什么水平，臨床醫(yī)生都必須積極地在鑒別診斷的基礎(chǔ)上，進(jìn)行相對(duì)明確的診斷和合理治療。KD至今病因不明，病理解剖改變?yōu)槿碇行⊙苎?，病理生理基礎(chǔ)是非特異性、自身免疫性炎癥反應(yīng)。KD的診斷是在鑒別診斷的基礎(chǔ)上，綜合臨床表現(xiàn)所作出的一個(gè)臨床綜合征診斷，所以又稱(chēng)皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征。對(duì)于KD的診斷，臨床醫(yī)生必須在清醒認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，及時(shí)判斷評(píng)價(jià)患兒的病情、病程及預(yù)后，才能做到有效合理的治療。

    1.1 診斷依據(jù)

    KD的診斷是綜合分析患兒的臨床表現(xiàn)，依據(jù)日本KD研究會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)定來(lái)確定的：①持續(xù)發(fā)熱5天以上。②結(jié)合膜充血。③口唇鮮紅、皸裂和楊梅舌。④手足硬腫、掌趾紅斑、指趾脫皮。⑤多形性紅斑和皮疹。⑥頸淋巴結(jié)腫大。6條中具備包括發(fā)熱在內(nèi)的5條即可確診。如果6個(gè)癥狀中只出現(xiàn)4個(gè)癥狀，但通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢查或心血管造影檢查證實(shí)了冠狀動(dòng)脈瘤（或者動(dòng)脈擴(kuò)張），在排除其它疾病的基礎(chǔ)上，可診斷為非典型KD.

    近年來(lái)，非典型KD的發(fā)病率有增加趨勢(shì)，其原因可能與下列因素有關(guān)：①臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)的提高，增加了非典型KD的診斷率。②小兒發(fā)熱后，激素、解熱止痛類(lèi)藥物的過(guò)度廣泛應(yīng)用，影響了KD的典型表現(xiàn)。③時(shí)代的變遷，人類(lèi)生存環(huán)境的變化影響了KD的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。因此，臨床醫(yī)生對(duì)接診患兒詳細(xì)認(rèn)真地病史詢(xún)問(wèn)和體格檢查是早期及時(shí)診斷KD的關(guān)鍵因素，對(duì)于連續(xù)發(fā)燒3——5天以上的患兒，除了要明確現(xiàn)有的癥狀和體征外，還要追問(wèn)病史中曾有的臨床表現(xiàn)和相關(guān)的用藥史。

    1.2 鑒別診斷

    一旦做出KD的診斷，即應(yīng)進(jìn)行各種心血管檢查，及時(shí)評(píng)估心血管病變，并與有類(lèi)似臨床表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別診斷。本病應(yīng)與猩紅熱、敗血癥、兒童類(lèi)風(fēng)濕病、化膿性淋巴結(jié)炎和心肌炎相鑒別。

    1.3 并發(fā)癥的診斷

    KD為全身中小血管炎癥反應(yīng)綜合癥，病變可累及心、肝、腎、腦等全身多臟器多部位，臨床醫(yī)生及早明確病變累及部位和程度有助于及時(shí)救治患兒，評(píng)估預(yù)后。病人可能出現(xiàn)膿尿和尿道炎，或腹瀉、嘔吐、腹痛，少數(shù)患兒可發(fā)生肝腫大、輕度黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶活性升高。少見(jiàn)肺部感染，偶有無(wú)菌性腦膜炎。冠狀動(dòng)脈病變是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，其他臟器組織的損害均為一過(guò)性，多在亞急性期恢復(fù)正常。

    心血管系統(tǒng)檢查：少數(shù)患兒心電圖ST-T改變，P-R間期和Q-T間期延長(zhǎng)，低電壓，心律失常等。R波和T波下降是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變的主要線(xiàn)索。判斷冠脈損害程度最準(zhǔn)確的方法是冠脈造影， 但它是有創(chuàng)檢查， 不容易被患者接受。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖在川崎病冠脈損害的探查及隨訪(fǎng)中有更重要的作用。根據(jù)超聲心動(dòng)圖判斷冠脈病變及冠狀動(dòng)脈瘤（CAA）的標(biāo)準(zhǔn)為： ①超聲心動(dòng)圖示冠脈內(nèi)徑回聲增強(qiáng)冠脈擴(kuò)張： ——3 歲冠脈≥2.6 mm, ——9 歲冠脈≥3.0 mm; ②CAA: 不同形狀的冠脈內(nèi)徑擴(kuò)張， 內(nèi)徑>4 mm.

    1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

    非特異性炎癥指標(biāo)增高雖未被列入KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但是KD診斷的必備條件，是炎癥反應(yīng)的活性指標(biāo)。血常規(guī)檢查表現(xiàn)為輕度貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，以中性粒細(xì)胞為主，早期血小板數(shù)正常，以后升高。發(fā)熱期血沉明顯增快，C反應(yīng)蛋白增高。蛋白質(zhì)電泳顯示α2球蛋白明顯增高。血清IgG、IgA、IgM、IgE升高，總補(bǔ)體及C3正?；蚪档?。

    1.5 病程的確定

    KD診斷后，要根據(jù)發(fā)熱時(shí)間的長(zhǎng)短確定患兒的病程，一般按血管炎病變可分為4期：①Ⅰ期為急性期，約1——2周，以小動(dòng)脈周?chē)装Y為主。②Ⅱ期為亞急性期，約2——4周，以冠狀動(dòng)脈等中動(dòng)脈炎癥為主。③Ⅲ期為恢復(fù)期，約4——7周，動(dòng)脈周?chē)装Y漸消失。④Ⅳ期為病變后期，約7周或更久，可數(shù)月——數(shù)年，病變逐漸愈合修復(fù)。

    1.6 冠脈損害高危因素的確定

    KD冠脈損害發(fā)生的高危因素包括以下幾點(diǎn)：①發(fā)病年齡在1歲以?xún)?nèi)，7歲以上。②男性患兒。③持續(xù)發(fā)熱超過(guò)14天。④貧血。⑤白細(xì)胞總數(shù)在3萬(wàn)以上。⑥血沉超過(guò)100mm/h.⑦C反應(yīng)蛋白明顯升高。⑧血漿白蛋白減低。⑨發(fā)生體動(dòng)脈瘤者。

    2 藥物治療及評(píng)價(jià)

    2.1 急性期KD的治療

    目的是控制全身非特異性血管炎癥反應(yīng)，防止CAA形成及血栓性阻塞。理想的治療效果是24小時(shí)內(nèi)控制住體溫，若治療3天后仍發(fā)熱需要反思診斷的正確性，尤其對(duì)于發(fā)病1周內(nèi)的小嬰兒，未正規(guī)應(yīng)用抗生素排除感染者。

    2.1.1 阿司匹林

    具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。其作用機(jī)制是：通過(guò)抑制環(huán)氧酶（COX）的活性，減少前列腺素（PG）和血栓素（TX）的形成，從而減輕炎癥反應(yīng)、抑制血小板凝集和血栓形成。阿司匹林現(xiàn)為KD基礎(chǔ)治療的首選藥物。急性期給予發(fā)揮抗炎作用的高劑量30——100mg/（kg.d），熱退后3天逐漸減量，約2周左右減為單劑3——5mg/（kg.d），維持6——8周。如有冠脈病變時(shí)，療程依超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果而定。

    大劑量阿司匹林的應(yīng)用，尤其是不能整片吞服的小嬰兒，容易發(fā)生胃腸道反應(yīng)，且可導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，耐受性差。

    2.1.2 靜脈丙種球蛋白（IVIG）

    IVIG的早期（病程10d以?xún)?nèi)）應(yīng)用使得KD急性期冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率由15%——25%降至10%以下。IVIG預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤的機(jī)制還不清楚，可能的作用為：①大劑量IVIG對(duì)免疫的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使CD8+細(xì)胞增多，被活化的CD4+細(xì)胞減少，從而減少I(mǎi)gG的合成。②封閉血小板表面的Fc受體，阻止血小板黏附、聚集，預(yù)防血栓。③封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞的Fc受體，從而阻斷免疫炎癥反應(yīng)，防止冠脈損害。④可能通過(guò)某種特異性抗體作用于一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原。⑤抑制血小板源生長(zhǎng)因子。

    IVIG盡管被認(rèn)為是相對(duì)安全的，但也有一些副作用，且價(jià)格昂貴。部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)對(duì)KD患者應(yīng)有選擇地使用IVIG治療，日本KD研究組提出IVIG療法的適應(yīng)癥為冠狀動(dòng)脈瘤高危患者。用法：1——2g/kg,于8——12小時(shí)左右單次靜脈滴注，可迅速控制急性期炎癥。心功能不良的患者，不能耐受單劑大劑量IVIG的液體量，可以考慮在幾天內(nèi)分次給予；在10天后仍有持續(xù)炎癥反應(yīng)的征象，也可考慮給予IVIG治療。應(yīng)用過(guò)IVIG的患兒在9個(gè)月內(nèi)不宜進(jìn)行麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎等疫苗的預(yù)防接種。

    有部分研究提示，發(fā)熱5天之內(nèi)應(yīng)用IVIG治療者比發(fā)熱5——10天者，更容易因持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱而需要重復(fù)IVIG治療，對(duì)冠脈損害發(fā)生率的影響尚無(wú)確定結(jié)論。

    2.1.3 腎上腺糖皮質(zhì)激素

    與其他血管炎性疾病不同，皮質(zhì)激素在KD中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議，近年來(lái)經(jīng)過(guò)多中心臨床觀察研究，糖皮質(zhì)激素也被用作對(duì)IVIG治療反應(yīng)不良的KD患兒的治療。研究結(jié)果顯示，激素治療組熱程更短，醫(yī)療費(fèi)用更低，未發(fā)現(xiàn)激素治療組冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。KD并發(fā)嚴(yán)重心肌炎或持續(xù)高熱重癥病例，可聯(lián)合應(yīng)用**和阿司匹林治療，目的為控制早期炎癥反應(yīng)，一般不單用皮質(zhì)激素。

    用法：①氫化**靜脈注射0.5——1mg/（kg.d）。②**靜脈注射2mg/（kg.d）。③甲基強(qiáng)的松龍靜脈注射30mg/kg.d）。④口服**2g/（kg.d）。上述4種藥物選取1種連續(xù)3天熱退后可驟停，超過(guò)5天需2周時(shí)間減停。

    2.1.4 少用的方法

    ①血漿置換：據(jù)報(bào)道為一項(xiàng)對(duì)IVGG抵抗患者的有效治療，且能降低冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率。需注意的是該報(bào)道沒(méi)有采用隨機(jī)化分配治療，也沒(méi)有提供各治療組間可比性的更多細(xì)節(jié)。由于其本身的風(fēng)險(xiǎn)，一般不推薦該療法。②烏司他丁是一種人胰島素抑制物，從人類(lèi)尿液中提純，已在日本用于急性川崎病的輔助治療。這種分子量67kD的糖蛋白在信使RNA水平抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶及前列腺素H2合成酶，被認(rèn)為對(duì)IVGG抵抗患者有效，但其有效性未能得到證明。

    2.2 急性期后的治療及隨訪(fǎng)

    體溫正常后， KD進(jìn)入亞急性期，患者的動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂還會(huì)持續(xù)一段時(shí)間。急性期后治療的目的為抗凝、溶栓、預(yù)防心肌梗死及解除冠狀動(dòng)脈的狹窄及閉塞等嚴(yán)重心血管并發(fā)癥， 并在必要時(shí)給予減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素的特殊建議，以提高生命質(zhì)量，降低病死率。

    血沉、C反應(yīng)蛋白、α2球蛋白這些炎癥活動(dòng)性指標(biāo)，一般于病程6——8周恢復(fù)正常，它們的正常標(biāo)志著疾病已靜止，如無(wú)冠狀動(dòng)脈病變即可停用阿司匹林治療。血小板在亞急性期開(kāi)始進(jìn)一步升高，可持續(xù)增高1——2個(gè)月。

    2.2.1 內(nèi)科治療

    抗凝治療： ①阿司匹林單劑3——5mg/（kg.d），維持6——8周。如有冠脈病變時(shí)，維持治療至超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果正常后2——3個(gè)月。②潘生丁3——5mg/（kg.d），用法及療程同 阿司匹林③法華令等抗凝劑用于有CAA的患兒。④溶栓治療可用尿激酶、鏈激酶、肝素等，在有冠脈血栓形成或心肌梗死時(shí)應(yīng)用，溶栓治療時(shí)應(yīng)及時(shí)檢測(cè)血凝情況。

    2.2.2外科治療

    內(nèi)科治療效果差，影響生命質(zhì)量時(shí)，對(duì)一些冠狀動(dòng)脈及瓣膜病變，可采用合適的外科治療方法。冠脈旁路移植術(shù)（CABG）即冠脈搭橋術(shù)，是對(duì)KD冠狀動(dòng)脈瘤和冠狀動(dòng)脈狹窄治療的常用方法。KD致心臟瓣膜病變可根據(jù)病情選用瓣膜修補(bǔ)術(shù)、瓣膜或瓣環(huán)成形術(shù)、瓣膜置換術(shù)。

    2.2.3 介入治療

    目前應(yīng)用的介入治療的方法包括：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)；經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈旋切成形術(shù)（PTCRA）；支架植入。這些方法的成功率都在80%以上，但仍有不同程度的再狹窄或新的冠狀動(dòng)脈瘤形成。

    2.2.4 隨訪(fǎng)

    在隨訪(fǎng)時(shí)間上有爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為所有KD患者均應(yīng)終生隨訪(fǎng)，另有部分學(xué)者對(duì)此提出異議，認(rèn)為考慮到終生隨訪(fǎng)的副作用，如：患者及家人的壓力、過(guò)度限制活動(dòng)對(duì)生存質(zhì)量的影響、能源和財(cái)力的耗費(fèi)等問(wèn)題。目前常用的隨訪(fǎng)方案如下，6——8周炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常后，有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者須長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，至少每半年做一次超聲心動(dòng)圖檢查，直到冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張消失，冠狀動(dòng)脈瘤多于2年內(nèi)消失；無(wú)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者于出院后1、3、6月及1——2年進(jìn)行一次全面檢查（包括體檢、血小板、心電圖和超聲心動(dòng)圖等）。

    2.2.5 預(yù)后

    本病是自限性經(jīng)過(guò)，多數(shù)預(yù)后良好。復(fù)發(fā)見(jiàn)于1%——2%的患兒。川崎病進(jìn)入恢復(fù)期即可出院，嚴(yán)重的合并癥是心臟的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。出院后注意事項(xiàng)：① 按時(shí)服藥，不可擅自停藥或減藥，阿斯匹林飯后服，以減少胃腸道**。②飲食規(guī)律，注意攝入高維生素、優(yōu)質(zhì)蛋白、易消化食物。③冠脈瘤患兒避免哭鬧，必要時(shí)服鎮(zhèn)靜劑，防止病情惡化。④出現(xiàn)發(fā)熱、眼紅、皮疹等癥狀立即***就診。⑤因近期輸入丙種球蛋白，9個(gè)月內(nèi)不能進(jìn)行免疫接種。⑥出院2周后心臟專(zhuān)業(yè)門(mén)診復(fù)查。