侵襲性曲霉?。↖nvasive Aspergillosis,IA）發(fā)病率逐年增加，病死率高。早期診斷治療能提高生存率。但I(xiàn)A的早期診斷困難。半乳甘露聚糖（Galactomannan,GM）是曲霉細(xì)胞壁的組成成分，隨著曲霉菌絲的生長(zhǎng)被釋放到菌體外。1995年Stynen等首先報(bào)道了應(yīng)用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中GM抗原，其敏感度高，確定了該方法對(duì)IA的診斷價(jià)值。由Bio-Rad公司研制的單克隆抗體雙夾心酵素免疫分析的檢測(cè)方法于2003年通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的審核，在世界各地推廣應(yīng)用。目前臨床檢測(cè)血清和經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗液（BALF）中的GM以幫助篩查具有IA高危因素的病人和臨床疑似病人，為早期診斷IA提供了幫助。

    一、血清GM檢測(cè)

    血液系統(tǒng)惡性腫瘤和干細(xì)胞移植患者IA高發(fā)。在其診斷中，血清GM具有較高的敏感性和特異性。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)指標(biāo)均為90%左右。針對(duì)兒童患者的研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。而2006年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析納入了27個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（限于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，骨髓移植和實(shí)體器官移植患者），發(fā)現(xiàn)確診和臨床診斷患者，GM診斷的敏感性為61%,特異性93%.該研究還發(fā)現(xiàn)，GM檢測(cè)對(duì)診斷血液系統(tǒng)惡性腫瘤和骨髓移植患者并發(fā)IA的敏感性和特異性顯著高于實(shí)體器官移植患者。由此可見(jiàn)，GM對(duì)不同免疫狀態(tài)人群的診斷效力不同。

    血清GM在判斷粒缺發(fā)熱患者“經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療”時(shí)機(jī)中也發(fā)揮重要作用。2011年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究，采用外周血GM和胸部HRCT結(jié)合的方法判斷粒缺發(fā)熱患者抗真菌治療的時(shí)機(jī)，使經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的比例減少了14%;且采用該方法篩選不影響患者的12周生存率。 2013年，柳葉刀發(fā)表的多中心、開(kāi)放性、平行、隨機(jī)隊(duì)列研究，將“外周血GM+PCR”（122例患者）與“培養(yǎng)+組織學(xué)”的診斷方式（118例患者）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)“外周血GM+PCR”的診斷標(biāo)準(zhǔn)顯著降低經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的比例，且不影響患者的短期生存率。

    血清GM還可以幫助判斷免疫缺陷病人IA的療效和預(yù)后。2008年，美國(guó)學(xué)者薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清GM是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者IA預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，當(dāng)折點(diǎn)值分別為0.5、1.0和1.5時(shí)，與預(yù)后的相關(guān)系數(shù)分別為0.80、0.87和0.9.2009年Cancer發(fā)表的針對(duì)粒缺患者的研究發(fā)現(xiàn)，GM陽(yáng)性的IA患者，以“GM轉(zhuǎn)陰（折點(diǎn)0.5）持續(xù)2周”作為“治療成功”判斷指標(biāo)，所獲得的治療成功率與臨床實(shí)際治療成功率在抗真菌治療6周時(shí)完全符合。2011年，CID發(fā)表的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，以“GM轉(zhuǎn)陰（折點(diǎn)0.5）持續(xù)2周”為治療成功判斷標(biāo)準(zhǔn)，與EORTC/MSG指南中的治療成功標(biāo)準(zhǔn)有驚人符合率。2010年，JCM發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，抗真菌治療前的GM值，及治療1周后的GM值下降程度是IA患者預(yù)后的***預(yù)測(cè)因子。 2012年，發(fā)表在JCM的研究認(rèn)為，IA患者抗真菌治療后2周內(nèi)的GM值變化，可以直接反應(yīng)療效；基礎(chǔ)GM陽(yáng)性的IA患者，治療后1周，GM下降超過(guò)35%的患者提示抗真菌治療效果較好；基礎(chǔ)GM陰性的IA患者，治療后2周內(nèi)出現(xiàn)GM陽(yáng)性，提示療效和預(yù)后差。

    血清GM對(duì)非粒缺、非血液系統(tǒng)惡性腫瘤及非骨髓移植IA患者的診斷價(jià)值相對(duì)來(lái)說(shuō)要低一些。韓國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：其診斷敏感性僅23%,特異性76%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅1.6%.芬蘭學(xué)者的研究也發(fā)現(xiàn)在無(wú)IA風(fēng)險(xiǎn)的患者中，GM檢測(cè)的診斷價(jià)值極低。血清GM對(duì)慢性肺曲霉病（CNPA）的診斷價(jià)值也較低。

    血清GM檢測(cè)折點(diǎn)界定經(jīng)歷了一個(gè)較長(zhǎng)的過(guò)程，總的趨勢(shì)是折點(diǎn)在逐漸調(diào)低，以提高診斷敏感性。自從2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)將血清GM的折點(diǎn)界定為0.5后，包括我國(guó)在內(nèi)，臨床上多采用這一標(biāo)準(zhǔn)。

    二、BALF-GM對(duì)侵襲性肺曲霉?。↖PA）的診斷價(jià)值

    BALF-GM診斷血液系統(tǒng)惡性腫瘤及干細(xì)胞移植患者侵襲性肺曲霉病（IPA）具有良好的敏感性和特異性。2007年，CJM發(fā)表的對(duì)非肺臟實(shí)體器官移植患者IPA的研究發(fā)現(xiàn)，BALF-GM診斷敏感性和特異性均接近100% （折點(diǎn) 1.0），且優(yōu)于血清GM和BALF真菌培養(yǎng)，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)100%,但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低（41.7%）。2009年CID發(fā)表的針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的IPA患者的研究發(fā)現(xiàn)，其診斷敏感性和特異性均超過(guò)90% （折點(diǎn) 1.0）。2010年Chest薈萃分析結(jié)果顯示，BALF-GM診斷IPA的敏感性和特異性均90%左右，與BALF-PCR聯(lián)合可以提高診斷的敏感性和特異性。

    對(duì)于BALF-GM在非嚴(yán)重免疫缺陷的IPA患者診斷中的作用，目前的研究不多。美國(guó)2007年一項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示BALF-GM診斷的敏感性100%,特異性88% （折點(diǎn) 1.0）；相對(duì)應(yīng)的血清GM,折點(diǎn)值0.5時(shí)，敏感性60%,特異性91%,折點(diǎn)值1.0時(shí)，敏感性40%,特異性91.7%.BALF-GM的折點(diǎn)目前還沒(méi)有統(tǒng)一。多數(shù)研究將其界定在0.5和1.5之間。由于留取BALF標(biāo)本的操作過(guò)程尚未標(biāo)準(zhǔn)化，這給界定折點(diǎn)帶來(lái)了困難。

    另外，GM檢測(cè)依然存在一些問(wèn)題。如靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦等β-內(nèi)酰胺類抗生素會(huì)導(dǎo)致血清GM和BALF-GM假陽(yáng)性；經(jīng)驗(yàn)性或預(yù)防性抗真菌治療、增加灌洗液容量，均會(huì)導(dǎo)致BALF-GM診斷敏感性降低，甚至出現(xiàn)假陰性結(jié)果；食用可能含有GM 的牛奶等高蛋白食物能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。因此，GM 檢測(cè)仍舊需要臨床及影像學(xué)表現(xiàn)等結(jié)合起來(lái)判斷。

    總之，對(duì)于嚴(yán)重免疫缺陷的病人來(lái)說(shuō)，血清和BALF的GM檢測(cè)均是早期診斷IA的有效手段。對(duì)于高危病人或疑似IA的病人，可每周兩次血清GM動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。另外，血清GM動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)于判斷療效及預(yù)后具有重要作用。但是對(duì)非嚴(yán)重免疫缺陷患者來(lái)說(shuō)，GM診斷效力還有待進(jìn)一步研究。