您所在的位置:首頁 > 肝病科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 王貴強(qiáng)教授:如何在乙肝長(zhǎng)期抗病毒中減少耐藥?
核苷(酸)類似物是治療慢乙肝的里程碑式的藥物,這類藥物可以有效抑制病毒**,減少肝細(xì)胞炎癥壞死,進(jìn)而減少肝硬化、肝癌這類終末期事件的發(fā)生。但這類藥物的缺點(diǎn)就是有一部分病人會(huì)出現(xiàn)耐藥,而一旦耐藥出現(xiàn)后這個(gè)藥就無效了;而無效的結(jié)果是肝病可能再次發(fā)作。因此,在慢乙肝治療中,耐藥是個(gè)非常大的問題,不但病人非常關(guān)注,也是醫(yī)生們十分關(guān)注的話題。
慢性乙型肝炎耐藥的發(fā)生主要是選擇性耐藥。乙肝病毒的**是非?;钴S的,每毫升血液里可以達(dá)到109,甚至1010的水平,這么大量的病毒**應(yīng)該說每一個(gè)突變位點(diǎn)的病毒株都可能存在。在抗病毒過程中,敏感的病毒株被抑制住了,而慢慢地,不那么敏感的耐藥株就被篩選出來了。所以,乙肝耐藥是一個(gè)選擇性耐藥的過程,需要一段時(shí)間來篩選。
目前,在我國(guó)上市的核苷類似物有:拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定四個(gè)藥。其中,拉米夫定最早上市,所以很多病人應(yīng)用它而受益,但同時(shí)這個(gè)藥的耐藥發(fā)生率也最高。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)產(chǎn)生過相關(guān)的數(shù)據(jù):拉米夫定一年的耐藥發(fā)生率為20%多,兩年大概為40%,三年50%,四年時(shí)約為70%;阿德福韋相對(duì)要低一些,一年的時(shí)候很少,兩年為3%-5%,而五年的時(shí)候30%左右的病人會(huì)耐藥;目前,替比夫定沒有三年的數(shù)據(jù),兩年的耐藥率大概為20%左右;相比而言,恩替卡韋是耐藥率最低的一個(gè)藥,就目前來看,五-六年的長(zhǎng)期治療后,耐藥率也是低于2%。
如何預(yù)測(cè)耐藥?
目前,這幾類核苷(酸)類似物都有相對(duì)固定的變異位點(diǎn),耐藥基因檢測(cè)是通過檢測(cè)這些耐藥位點(diǎn)來評(píng)判耐藥的發(fā)生情況。當(dāng)病人還沒有出現(xiàn)明顯的病毒反彈,耐藥基因檢測(cè)可以早期就發(fā)現(xiàn)耐藥株的存在。不用等到病毒學(xué)突破,就可以更早進(jìn)行干預(yù),及時(shí)挽救治療,目的是減少肝炎的發(fā)生。此外,耐藥基因檢測(cè)有助于選擇耐藥后的處理方案。例如,拉米夫定有好幾個(gè)耐藥位點(diǎn),通過檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)是哪個(gè)位點(diǎn)耐藥,從而選擇合適的后續(xù)治療方案。所以,我們建議患者,如果出現(xiàn)病毒學(xué)突破之后,有條件的話應(yīng)該做一下耐藥位點(diǎn)的檢測(cè)。大部分醫(yī)院的耐藥基因檢測(cè)是在出現(xiàn)病毒學(xué)突破之后才做的,比如乙肝病毒從陰性變?yōu)殛栃院?。因?yàn)?,病毒量太低的時(shí)候,檢測(cè)不到。所以,這個(gè)項(xiàng)目并不是臨床上的常規(guī)檢查項(xiàng)目。
針對(duì)病毒量的檢測(cè),我們采取的是這樣的方法:在慢乙肝治療過程中,病毒量在103以上時(shí),可以用國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè);當(dāng)治療一段時(shí)間后,國(guó)產(chǎn)試劑檢查不到,可以應(yīng)用更敏感的進(jìn)口試劑檢測(cè),如果病毒量很低,進(jìn)口試劑也檢測(cè)不到的話,我們就放心了;但如果國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè)不到,而進(jìn)口試劑檢測(cè)的病毒量一直在700、800左右持續(xù),說明病人的耐藥風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。
我們還有一些預(yù)測(cè)的方法,如個(gè)體化治療:當(dāng)病人治療半年后,看病人的治療反應(yīng),從而幫助判斷患者后續(xù)耐藥的概率。例如,當(dāng)一個(gè)病人應(yīng)用拉米夫定或替比夫定半年后,如果病毒量被壓得很低,甚至檢測(cè)不到,那么兩年后耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也是很低的。
此外,應(yīng)用拉米夫定后再換用恩替卡韋后,耐藥發(fā)生率會(huì)增加,這就是可能存在針對(duì)拉米夫定預(yù)存耐藥。這也是臨床上的檢查之一,在治療過程中,需要更換藥物的病人可以做相應(yīng)耐藥檢查。
核苷(酸)類似物耐藥后,如何處理?
在乙肝治療過程中,抗病毒是最重要的,從長(zhǎng)期治療的角度來看,強(qiáng)效低耐藥的藥物是優(yōu)先選擇。
恩替卡韋需要病毒突破三個(gè)位點(diǎn)后才能發(fā)生耐藥,而拉米夫定、阿德福韋只需要病毒突破一個(gè)位點(diǎn)就可以耐藥了。而一個(gè)位點(diǎn)耐藥會(huì)更容易,而三個(gè)位點(diǎn)的耐藥變異就相對(duì)困難。
拉米夫定一旦出現(xiàn)耐藥后就需要處理。然而,拉米夫定出現(xiàn)耐藥后換用恩替卡韋的治療反應(yīng)并不好。因?yàn)橛薪徊婺退帲追蚨ǔ霈F(xiàn)耐藥后,恩替卡韋的耐藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。有數(shù)據(jù)表明,拉米夫定耐藥后的病人換用恩替卡韋并加量使用,五年耐藥率是50%,也就是說會(huì)有一半的病人出現(xiàn)恩替卡韋耐藥。
目前,針對(duì)拉米夫定耐藥,國(guó)內(nèi)外指南的首選建議是換用替諾福韋。但是目前國(guó)內(nèi)沒有替諾福韋,所以在拉米夫定的基礎(chǔ)上加上阿德福韋聯(lián)合治療,這時(shí)大部分病人可以解決問題。然而,仍然有少部分的病人效果并不好,因?yàn)榘⒌赂mf的抗病毒作用較弱,有些病人的HBV-DNA遲遲不能轉(zhuǎn)陰,一旦轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎發(fā)作就比較麻煩。
替比夫定的耐藥和拉米夫定的處理差不多,因?yàn)樘姹确蚨ǖ哪退幬稽c(diǎn)204I和拉米夫定是共同的,所以,耐藥之后基本上也是加阿德福韋這個(gè)方案。國(guó)外的指南推薦的是替諾福韋,但沒有替諾福韋的情況下,也可以換用和拉米夫定耐藥后類似的方案。
而阿德福韋耐藥后,可以加上拉米夫定;或者加上替比夫定;患者換用恩替卡韋也是可以的,因?yàn)槎紱]有交叉耐藥;但聯(lián)合拉米夫定或替比夫定是最好的。
理論上,核苷(酸)類似物耐藥后可以選擇干擾素治療,但還是要根據(jù)病人的具體情況區(qū)別對(duì)待。如果病人的轉(zhuǎn)氨酶也出現(xiàn)升高了,干擾素治療就是很好的機(jī)會(huì);但如果轉(zhuǎn)氨酶升高10倍以上,并且患者出現(xiàn)黃疸,這時(shí)就不建議干擾素治療了。所以,核苷類似物耐藥后能否換用干擾素還需要具體分析,目前臨床證據(jù)并不是很多,也是在探索過程之中。
如何減少耐藥的發(fā)生?
一適應(yīng)癥的選擇,要選擇處于免疫活化期的慢乙肝病人,而非攜帶者。因?yàn)槊庖吣褪艿娜税l(fā)生耐藥的幾率很高,而處于免疫活化期的患者本身機(jī)體免疫在和病毒斗爭(zhēng),再加上藥物就可以雙管齊下,這樣發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低。
二藥物的選擇,即首先選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物,可以降低長(zhǎng)期治療耐藥的發(fā)生。
三適當(dāng)應(yīng)用聯(lián)合治療。初始聯(lián)合治療一直存在爭(zhēng)議,指南也沒有明確推薦。但是,對(duì)于肝硬化且高病毒載量的病人,可以建議初始聯(lián)合治療,主要是拉米夫定和阿德福韋的初始聯(lián)合治療。但這兩個(gè)藥聯(lián)合是否就比單用恩替卡韋效果好,目前沒有太多的資料。此外,國(guó)產(chǎn)拉米夫定和阿德福韋聯(lián)用的價(jià)錢還是比單用恩替卡韋便宜。所以,從經(jīng)濟(jì)等方面考慮,聯(lián)合治療也是一個(gè)降低耐藥發(fā)生概率的方法。
四耐藥監(jiān)測(cè)、隨訪,從而實(shí)施優(yōu)化治療、個(gè)體化治療(也是路線圖的概念)。使用核苷類似物以后,如果沒有選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物,就一定要隨訪監(jiān)測(cè)。一般以半年作為評(píng)價(jià)點(diǎn),如果效果好,就繼續(xù)使用;如果不好,就要趕緊進(jìn)行調(diào)整。這是降低耐藥發(fā)生的一個(gè)重要的手段。
因此,控制、降低耐藥是在初始選擇的時(shí)候就要考慮選擇方案,監(jiān)測(cè)過程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥并挽救治療,從而減少耐藥的發(fā)生、降低肝炎的活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。
總結(jié)
首先,強(qiáng)調(diào)抗病毒治療是關(guān)鍵。雖然耐藥會(huì)影響抗病毒的效率,會(huì)使抗病毒的效果打折扣,但耐藥并不可怕。其次,在抗病毒治療前,的確要考慮耐藥的發(fā)生。因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)耐藥就會(huì)出現(xiàn)疾病的進(jìn)展,盡管是概率問題,但如果攤上了就是大事。所以,最好優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物。再次,密切隨訪,定期監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥的跡象以便及時(shí)調(diào)整治療方案。
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