您所在的位置:首頁 > 肝病科醫(yī)學(xué)進展 > 肝癌轉(zhuǎn)移可被FoxQ1促進
據(jù)報道,國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)在線發(fā)布一篇研究論文:來自第四軍醫(yī)大學(xué)和華中科技大學(xué)的研究人員在新研究中證實,叉頭框蛋白Q1(forkheadboxQ1,F(xiàn)oxQ1)通過反式激活ZEB2和VersicanV1表達促進了肝癌轉(zhuǎn)移。。
第四軍醫(yī)大學(xué)的吳開春(KaichunWu)教授和夏麗敏(LiminXia)博士是這篇論文的共同通訊作者。吳開春教授長期從事胃腸疾病的基礎(chǔ)和臨床研究,在胃腸免疫學(xué)和腫瘤免疫學(xué)方面,尤其是胃癌化學(xué)預(yù)防、血管生成和炎癥性腸病的研究中取得突出成績。
肝癌的發(fā)生原因有很多,包含細胞染色體之突變、腫瘤抑制基因失?;蛑掳┗虻母叨然罨?,進而導(dǎo)致基因失去調(diào)控,促使細胞增傷。肝癌一旦轉(zhuǎn)移則預(yù)后奇差。因此不止肝癌的成因機制備受重視,在肝癌轉(zhuǎn)移過程中所牽涉的機制,也一直是致力于癌癥研究者極力想要解開的謎題。
Forkhead家族是一個龐大而功能廣泛的轉(zhuǎn)錄因子家族。FoxQ1為該家族中研究最早的因子之一,盡管在多種組織中發(fā)現(xiàn)其廣泛表達,但目前比較明確的功能是調(diào)控毛發(fā)分化,在體外也可見FoxQ1抑制平滑肌分化基因。近年來的一些文獻報道發(fā)現(xiàn)FoxQ1mRNA在大腸癌、肺癌等癌細胞系中表現(xiàn)異常,表明FoxQ1在一些癌癥發(fā)展過程中扮演著重要的角色。然而,目前尚不清楚其在肝癌進程中的作用。
在這篇文章中,研究人員揭示了FoxQ1的一個新功能:其通過改變腫瘤微環(huán)境促進了肝癌轉(zhuǎn)移。研究人員在包含1002名肝癌患者的兩個獨立組群中證實,F(xiàn)oxQ1表達是癌癥復(fù)發(fā)和生存的一個獨立的重要風險因子。FoxQ1可通過直接結(jié)合ZEB2啟動子反式激活ZEB2表達來誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。抑制ZEB2可以削弱FoxQ1的促肝癌轉(zhuǎn)移效應(yīng),而上調(diào)ZEB2則能逆轉(zhuǎn)FoxQ1抑制所導(dǎo)致的癌轉(zhuǎn)移下降。
此外,研究人員采用序列缺失、定點突變和染色質(zhì)免疫沉淀分析等方法證實,VersicanV1是FoxQ1的一個直接轉(zhuǎn)錄靶點,其促進了肝癌轉(zhuǎn)移及吸引巨噬細胞。FoxQ1誘導(dǎo)VersicanV1表達促進了肝癌細胞分泌CCL2。趨化實驗結(jié)果表明FoxQ1過表達肝癌細胞的培養(yǎng)基可以提高巨噬細胞的遷移活性。抑制VersicanV1和CCL2表達可顯著抑制FoxQ1介導(dǎo)的巨噬細胞遷移。
在動物研究中,研究人員證實肝癌細胞中FoxQ1上調(diào)促進了肝癌轉(zhuǎn)移和瘤內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬性細胞(tumorassociatedmacrophage,TAM)的浸潤,而抑制VersicanV1則可減少FoxQ1介導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)移和瘤內(nèi)TAM浸潤。當他們采用氯膦酸脂質(zhì)體耗盡巨噬細胞時,證實其顯著地降低了FoxQ1促進的肝癌轉(zhuǎn)移。
在人類肝癌組織中研究人員證實FoxQ1的表達與ZEB2和VersicanV1表達,以及瘤內(nèi)ATM浸潤呈正相關(guān)。陽性共表達FoxQ1和ZEB2、FoxQ1和VersicanV1、或FoxQ1與瘤內(nèi)TAMs的患者起預(yù)后較差。
這些研究結(jié)果表明,F(xiàn)oxQ1是通過反式激活ZEB2和VersicanV1表達,誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化并招募巨噬細胞浸潤,從而促進了肝癌轉(zhuǎn)移。
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