阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）又稱原發(fā)性老年癡呆（Seniledementia），屬于老年癡呆的一種，以嚴(yán)重的高級(jí)認(rèn)知功能和記憶功能障礙為臨床特征，發(fā)病晚期可危及患者生命。目前，阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病率為每年男性30.5/1000,女性48.2/1000,在世界范圍內(nèi)已成為繼腫瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病。因此，預(yù)防和治療阿爾茨海默?。ˋD）的藥物研發(fā)成為了關(guān)注的焦點(diǎn)。

    自1906年德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD）以來(lái)，阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)病機(jī)理和治療藥物的研究取得了可喜的成績(jī)。目前阿爾茨海默?。ˋD）病因存在多種學(xué)說(shuō)，治療藥物主要有兩大類：一類為改善認(rèn)知功能的藥物；另一類為防止或延緩病程發(fā)展的藥物。本文對(duì)阿爾茨海默病（AD）的藥物治療進(jìn)展作一綜述。

    1.阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病機(jī)制

    1.1 阿爾茨海默?。ˋD）的分子機(jī)制

    1.1.1 Aβ異常沉積

    Aβ的沉積導(dǎo)致老年斑的形成，可能是所有因素導(dǎo)致阿爾茨海默?。ˋD）的共同途徑。Aβ由β-淀粉樣蛋白前體（Aβpp）水解產(chǎn)生，共有2條途徑：一是被α分泌酶水解，生成可溶性分泌型APP（sAPP），二是極少部分的Aβpp在胞質(zhì)溶酶體經(jīng)β和γ分泌酶切割水解得到Aβ碎片。正常情況下，Aβ的產(chǎn)生和降解是平衡的，當(dāng)出現(xiàn)如APP基因突變或過(guò)表達(dá)的特殊狀況會(huì)引起Aβ的異常沉積，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞通透性增加，大量Ca2+涌入細(xì)胞內(nèi)，依次激活鈣依賴性激酶、蛋白酶、脂肪酶、細(xì)胞內(nèi)自由基生成，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷乃至死亡。

    1.1.2 tau蛋白異常磷酸化

    微管相關(guān)蛋白的tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT），是阿爾茨海默病（AD）的另一主要損傷。在病理情況下，tau蛋白發(fā)生異常高度磷酸化，喪失與微管的結(jié)合能力，破壞了細(xì)胞骨架系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，引起分子間廣泛交叉連接聚集而形成雙股螺旋細(xì)絲（PHF），導(dǎo)致NFT形成；同時(shí)微管的扭曲變形使其不能正常輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)導(dǎo)致神經(jīng)元末端的樹突和軸突發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良性萎縮。

    1.2 誘發(fā)阿爾茨海默?。ˋD）的相關(guān)基因

    1.2.1 Aβpp基因

    首先發(fā)現(xiàn)的是位于21號(hào)染色體上的Aβpp基因突變，其突變位點(diǎn)位于裂解位點(diǎn)（α分泌酶位點(diǎn)）或者裂解位點(diǎn)附近（β和γ分泌酶位點(diǎn)）。目前認(rèn)為其可能的發(fā)病機(jī)制為淀粉樣肽瀑流學(xué)說(shuō)：Aβpp基因產(chǎn)生突變后，導(dǎo)致Aβpp主要經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶作用裂解為Aβ，Aβ聚集導(dǎo)致老年斑形成、突觸減少、神經(jīng)功能失調(diào)、神經(jīng)元死亡，促進(jìn)阿爾茨海默病病情進(jìn)展。

    1.2.2 早老素（PS-Ⅰ）基因和早老素（PS-Ⅱ）基因

    研究認(rèn)為PS基因突變會(huì)導(dǎo)致：細(xì)胞骨架發(fā)生變化及細(xì)胞內(nèi)鈣信息紊亂，增加細(xì)胞凋亡的敏感性；促進(jìn)tau蛋白過(guò)度磷酸化及改變APP的剪切過(guò)程，使Aβ1-42的產(chǎn)生增加，從而加速神經(jīng)炎斑及神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成；Notch、Wnt/Wingless信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。梁平等研究發(fā)現(xiàn)，突變型PS-Ⅰ基因編碼的PS-Ⅰ蛋白質(zhì)與預(yù)期的γ分泌酶的作用是一致的，其分泌的致病性更強(qiáng)的Aβ1-42亞型有明顯增加。

    1.2.3 載脂蛋白ApoE基因

    ApoE蛋白運(yùn)送膽固醇及磷脂的功能在突觸膜重建中起著重要作用。ApoE編碼基因具有明顯的遺傳多態(tài)性，有3個(gè)共顯性等位基因ε2，ε3,ε4與阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病有密切的相關(guān)性。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因的存在雙倍增加了阿爾茨海默病（AD）發(fā)生的危險(xiǎn)性，而且還顯著增加了早發(fā)阿爾茨海默?。ˋD）可能性。而ApoEε2和ApoEε3與阿爾茨海默病（AD）的危險(xiǎn)性下降有關(guān)，其中ApoEε3可抑制老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成。

    目前還發(fā)現(xiàn)了其他的阿爾茨海默?。ˋD）易感基因，如9號(hào)染色體9q22的UBQLN1基因、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因、及二氫脂酰胺琥珀酰轉(zhuǎn)移酶基因等。

    1.3 膽堿能損傷學(xué)說(shuō)

    膽堿能損傷學(xué)說(shuō)是較早公認(rèn)的阿爾茨海默?。ˋD）學(xué)說(shuō)。出現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD）病理過(guò)程時(shí)基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶活性下降，導(dǎo)致乙酰膽堿的運(yùn)輸、合成、釋放、攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退，被認(rèn)為是衰老老年癡呆癥的重要病因。這一假說(shuō)已被尸檢所證明。

    1.4 神經(jīng)細(xì)胞鈣平衡失調(diào)學(xué)說(shuō)

    流行病學(xué)和病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腦老化和老年癡呆與腦血管鈣代謝失衡有密切關(guān)系，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度過(guò)高或Ca2+超負(fù)荷會(huì)使鈣依賴性生理生化反應(yīng)超常運(yùn)轉(zhuǎn)，耗竭ATP,產(chǎn)生自由基，甚至引起細(xì)胞死亡。

    1.5 自由基損傷學(xué)說(shuō)

    阿爾茨海默?。ˋD）患者的超氧化物歧化酶及腦葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，自由基淤積，造成膜損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，細(xì)胞老化、死亡；產(chǎn)生過(guò)氧化，使核糖核酸失活，造成DNA和RNA交聯(lián)，觸發(fā)DNA突變。過(guò)氧化脂質(zhì)分解時(shí)可產(chǎn)生丙烯醛等醛類，這些醛類與磷酸及蛋白結(jié)合形成脂褐素，沉積于腦導(dǎo)致智力障礙。

    1.6 興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)

    近年來(lái)，興奮性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的興奮性神經(jīng)毒性作用越來(lái)越受到重視。Glu及GluR參與了神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞，調(diào)節(jié)腦多種形式的學(xué)習(xí)和記憶等。Glu參與阿爾茨海默病（AD）發(fā)病的機(jī)制可能為Glu的快速興奮作用，引起去極化，Cl-、Na+及水內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞滲透性溶解；因去極化激活膜電位依賴式GluR，使Ca2+大量?jī)?nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，激活磷酸肌醇環(huán)路，破壞細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元潰變死亡。

    1.7 炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)

    免疫組化研究證實(shí)老年斑內(nèi)含有補(bǔ)體、急性期蛋白、激活的小膠質(zhì)等炎性標(biāo)記物，提示老年斑是一個(gè)局部的非免疫介導(dǎo)的慢性炎性反應(yīng)。體外研究證實(shí)Aβ可激活膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，引起神經(jīng)毒作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者在長(zhǎng)期服用抗炎藥物后，與同齡老年人相比阿爾茨海默?。ˋD）患病率顯著降低。

    2.阿爾茨海默?。ˋD）的藥物治療

    2.1 抑制兩大阿爾茨海默?。ˋD）分子標(biāo)志物形成的藥物

    2.1.1 抑制Aβ形成和沉積的藥物

    Aβ形成過(guò)程中的分泌酶是新藥開發(fā)的重要切入點(diǎn)。一是通過(guò)增強(qiáng)α分泌酶活性，抑制β和γ分泌酶活性減少Aβ生成，目前尚停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。其二是尋找β和γ分泌酶抑制劑。目前通過(guò)已篩選獲得多種γ分泌酶抑制劑，例如LY-411,575、BMS-289948，這些藥物有一定效果，但存在副作用，如LY-411,575會(huì)導(dǎo)致胸腺萎縮、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β分泌酶基因缺陷型小鼠不產(chǎn)生Aβ，提示可以將β分泌酶（BACE）抑制劑看作是生成Aβ的關(guān)鍵限速酶，抑制BACE活性的藥物可能具有更好的療效。