昨天，對轉移性結直腸癌（mCRC）系統(tǒng)性治療在化療和化療最佳持續(xù)時間方面的數(shù)據(jù)進行回顧，本篇資訊更新靶向治療和靶向治療的最佳持續(xù)時間內(nèi)容，詳情如下：

    有效治療mCRC的靶向藥物包括貝伐珠單抗——抗血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）抗體，西妥昔單抗和帕尼單抗——抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體[1].最近，一種可阻斷VEGF和胎盤生長因子活性的重組性融合蛋白阿柏西普（aflibercept）[2],和一種可阻斷參與腫瘤血管生成、原癌基因激活和腫瘤微環(huán)境的多種激酶的多激酶抑制劑瑞格非尼（regorafenib）[3],顯示出在轉移性結直腸癌患者中的療效。貝伐珠單抗和阿柏西普可與化療聯(lián)用，而抗EGFR抗體可用作單藥治療。對于瑞格非尼而言，目前只支持單藥治療。

    貝伐珠單抗與包含氟尿嘧啶的化療方案聯(lián)用，被證明使生存獲益，可作為mCRC患者的標準一線治療方案[4-8].在二線治療中，貝伐珠單抗與FOL**聯(lián)用，可改善無進展生存期和總生存期[9].后來的研究顯示貝伐珠單抗單藥治療無額外生存獲益。使用抗EGFR抗體帕尼單抗和西妥昔單抗的治療獲益局限于RAS野生型腫瘤[10],包括聯(lián)合化療作為一線治療[11-13]、二線治療[14],以及在晚期治療中單藥治療[15,16].貝伐珠單抗不應與抗EGFR抗體聯(lián)用[17,18].在RAS野生型腫瘤患者中，未發(fā)現(xiàn)使用貝伐珠單抗或抗EGFR抗體聯(lián)合一線化療存在明顯獲益。但一些研究顯示，初始應用抗EGFR抗體存在生存獲益，但對這一現(xiàn)象目前尚無合理解釋[19-21].研究證實對于既往曾接受以奧沙利鉑為基礎化療方案、聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療的mCRC患者來說，阿柏西普與FOLFIRI聯(lián)用有效[2].對于使用標準治療疾病仍進展的mCRC患者而言，瑞格非尼相比于最佳支持治療可延長總生存期[3].

    靶向治療的最佳持續(xù)時間

    靶向治療的特點是抑制腫瘤生長相關的細胞內(nèi)信號轉導通路。RECIST標準對于評價靶向治療療效并不十分適合[22,23].理論上，停用抑制生長信號的藥物會導致腫瘤再次生長。從這一點上說，延長用藥更可取，但同時這也增加了發(fā)生毒性反應的風險以及導致醫(yī)療成本升高。NO16966研究是最早支持貝伐珠單抗長期應用的研究[6].在這項研究中，一線治療中采用貝伐珠單抗與以奧沙利鉑為基礎的化療方案聯(lián)用，與單純化療相比，僅中度延長研究的無進展生存期（主要研究終點）（9.4 vs 8.0個月；HR 0.83,P=0.0023）[4].但是與最初的注冊研究相比，NO16966研究中接受貝伐珠單抗直至疾病進展或死亡的患者比例要低得多。在對研究結果進行亞群分析后，這一比例對研究結果的影響逐漸顯現(xiàn)出來。亞群分析中，僅考慮末次治療后28天內(nèi)出現(xiàn)的進展或死亡事件。分析結果顯示化療聯(lián)合貝伐單抗治療，與單純化療方案相比，總生存期無差異，但中位無進展生存期延長（HR 0.63）。

    此外，很多觀察性研究的結果也進一步支持貝伐珠單抗的長期應用[24].在這些研究中，研究者可選擇經(jīng)一線治療出現(xiàn)疾病進展后，更換化療方案的同時，是否繼續(xù)使用貝伐珠單抗[25].結果顯示繼續(xù)使用貝伐珠單抗的患者總生存期延長。在實驗模型中，進展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗，與停藥相比，改變了腫瘤生長和其微環(huán)境。一項前瞻性隨機對照研究證實這一臨床觀察，在這項研究中，停用一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后3個月內(nèi)疾病進展的mCRC患者被隨機分配接受二線化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗[26].聯(lián)合貝伐珠單抗治療組中位總生存期（主要研究終點）明顯改善（HR 0.81,P=0.0062）。

    MACRO研究前瞻性地對貝伐珠單抗單藥維持治療作為一線治療的作用進行研究[27].在接受6次卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗治療后，患者被隨機分配，一組維持原方案，另一組僅使用貝伐珠單抗單藥治療。比較未發(fā)現(xiàn)劣效性差異。對于主要研究終點——中位無進展生存期，維持治療組為10.4個月，而單藥治療組為9.7個月（HR 1.10,P=0.38）。值得注意的是，患者是在開始一線治療時進行的隨機分組，因此納入未完成6個化療周期誘導治療的患者會影響結果。此外，貝伐珠單抗單藥治療的療效遭到質疑[28].SAKK41/06研究對化療聯(lián)合貝伐單抗誘導治療后繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療的療效在這項III期臨床試驗中進行了評估，在4-6個月標準一線化療后無疾病進展的mCRC患者被隨機分配，接受貝伐珠單抗單藥治療或觀察[29].結果未發(fā)現(xiàn)劣效性差異。兩組間主要研究終點腫瘤進展時間（TTP）無明顯差異。繼續(xù)使用貝伐珠單抗組和觀察組中位腫瘤進展時間分別為4.1個月和2.9個月（HR 0.74;95% CI,0.58——0.96），中位生存期在兩組間無差異（HR 0.83,P=0.2）。

    荷蘭結直腸癌研究組進行的CAIRO3研究，為化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的最佳治療持續(xù)時間提供了前瞻性數(shù)據(jù)[30].該研究將經(jīng)過6次卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗初始治療后處于穩(wěn)定期或控制更好的患者隨機分組，或者接受持續(xù)低劑量卡培他濱和貝伐珠單抗治療，或停藥觀察。結果顯示持續(xù)性治療組第一次腫瘤進展間期延長（HR 0.43,P<0.0001），再次使用卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗治療后的腫瘤進展間期（主要研究終點）延長（HR 0.67,P<0.0001），以及初次進展發(fā)生再次治療后腫瘤進展間期延長（HR 0.68,P<0.001）。維持治療的毒性反應在可接受范圍之內(nèi)，生活質量并無惡化。維持治療組中位總生存期延長3.5月，但無明顯統(tǒng)計學意義（HR 0.83,P=0.06）。但是該試驗檢驗效能低，不足以證實維持治療對延長總生存期的作用。在某些特定的患者亞群中，維持治療有明顯的生存期獲益（例如，誘導治療后最佳療效為完全或部分緩解的患者，轉移灶和原發(fā)切除灶同步復發(fā)的患者）。CAIRO3研究的主要結論是卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療是有效的。

    另一項研究AIO 207試驗比較了經(jīng)過6個月氟尿嘧啶、奧沙利鉑和貝伐珠單抗誘導治療后以下幾種情況的療效：（1）氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，（2）貝伐珠單抗單藥治療，（3）觀察。考慮到主要研究終點：治療失敗時間，貝伐珠單抗單藥維持治療不劣于貝伐珠單抗聯(lián)合化療[31].單純觀察不劣于藥物治療。CAIRO3和AIO207試驗的主要特點見表1.盡管AIO207試驗設計沒有CAIRO3那樣簡單直接，但其結果支持氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療。
 

    對于抗EGFR治療，只有NORDIC試驗提供了一些關于最佳治療持續(xù)時間的數(shù)據(jù)。該試驗探究了一線西妥昔單抗聯(lián)合持續(xù)性或間斷性化療（FLOX方案：氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，和奧沙利鉑）與單純FLOX方案相比的療效[32],西妥昔單抗加入FLOX化療并沒有帶來顯著獲益。在KRAS野生型及突變體腫瘤患者亞組中這一趨勢仍存在。但由于亞組患者少，無法進行亞組分析。GERCOR DREAM研究顯示一種EGRF絡氨酸激酶抑制劑厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的有效性[33].經(jīng)過初始化療（FLO**,CAPOX或者FOLFIRI）聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，mCRC患者被隨機分配接受聯(lián)合或不聯(lián)合厄洛替尼的貝伐珠單抗維持治療。主要研究終點為維持治療的無進展生存期。結果顯示聯(lián)合厄洛替尼組無進展生存期明顯延長，但延長僅1.1月。中位生存期也明顯延長（24.9個月 vs 22.1個月，HR 0.79,P=0.035）。NORDIC ACT研究設計與此類似，將接受誘導化療（CAPIRI,CAPOX,FOLFIRI,或FOL**）的患者隨機分配，接受聯(lián)合或不聯(lián)合厄洛替尼的貝伐珠單抗維持治療[34].結果顯示主要研究終點無進展生存期兩組間無明顯差異（5.7 vs 4.2個月，HR 0.88,P=0.51）。鑒于厄洛替尼在mCRC的療效尚未證實，且貝伐珠單抗單藥治療的療效未得到其他研究支持，因此現(xiàn)在難以評價DREAM和NORDIC ACT的研究結果對于臨床實踐的意義。

    結論

    對于選擇單純化療方式對進行姑息性治療的mCRC患者來說，目前的數(shù)據(jù)并不明確支持間歇性治療的安全性。因此在選擇治療方案時應權衡利弊。間歇性治療優(yōu)點是減少毒性反應、降低持續(xù)性治療對生活質量的影響，但缺點是可能影響治療療效。對于使用奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案，可在維持期改為氟尿嘧啶單藥治療，疾病進展后再次加用奧沙利鉑。對于靶向治療，目前不支持使用貝伐珠單抗單藥維持治療。而對于抗EGFR抗體，目前缺少關于最佳治療持續(xù)時間的數(shù)據(jù)。CAIRO3和AIO 207試驗結果支持化療聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療。因此，對于納入貝伐珠單抗的標準一線治療方案，目前研究數(shù)據(jù)支持化療聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療。但未來的研究還需要進一步闡明維持治療對哪些特定群體的患者最有效。

    參考文獻：

    [1]Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010;375:1030-1047.

    [2]Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012;30:3499-3506.

    [3]Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer （CORRECT）： an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381:303-312.

    [4]Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.

    [5]Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined **ysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2005;23:3706-3712.

    [6]Saltz LB, Clarke S, az-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019.

    [7]Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer （AVEX）： an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:1077-1085.

    [8]Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol. 2010;28:3191-3198.

    [9]Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin （FOL**4） for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544.

    [10]Douillard JY, Rong A, Sidhu R. RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369:2159-2160.

    [11]Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25:1658-1664.

    [12]Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin （FOL**4） versus FOL**4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28:4697-4705.

    [13]Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:663-671.

    [14]Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan （FOLFIRI） compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010;28:4706-4713.

    [15]Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359:1757-1765.

    [16]Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1626-1634.

    [17]Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;360:563-572.

    [18]Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:672-680.

    [19]Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin （FOLFIRI） or oxaliplatin/5-FU/leucovorin （mFOL**） with bevacizumab （BV） or cetuximab （CET） for patients with KRAS wild-type untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. J Clin Oncol. 2014;32:5s （suppl; abstr LBA3）。

    [20]Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer （FIRE-3）： a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1065-1075.

    [21]Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin （mFOL**6） or bevacizumab plus mFOL**6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014;32:2240-2247.

    [22]Jain RK, Duda DG, Willett CG, et al. Biomarkers of response and resistance to antiangiogenic therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:327-338.

    [23]Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA. 2009;302:2338-2344.

    [24]Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: Results from a large observational cohort study （BRiTE）。 J Clin Oncol. 2008;26:5326-5334.

    [25]Heijmen L, Punt CJ, Ter Voert EG, et al. Monitoring the effects of bevacizumab beyond progression in a murine colorectal cancer model: a functional imaging approach. Invest New Drugs. 2013;31:881-890.

    [26]Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer （ML18147）： a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:29-37.

    [27]Diaz-Rubio E, Gomez-Espana A, Massuti B, et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist. 2012;17:15-25.

    [28]Strickler JH, Hurwitz HI. Maintenance therapy for first-line metastatic colorectal cancer: activity and sustainability. Oncologist. 2012;17:9-10.

    [29]Koeberle D, Betticher DC, von Moos R, et al. Bevacizumab continuation versus no continuation after first-line chemotherapy plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III non-inferiority trial （SAKK 41/06）。 Ann Oncol. Epub 2015 Jan 20.

    [30]Simkens LH, Van Tinteren H, May A, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer, the phase 3 CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group （DCCG）。 Lancet. In press.

    [31]Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller C, et al. Maintenance strategy with fluoropyrimidines （FP） plus bevacizumab （Bev）， Bev alone, or no treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin （Ox）， and Bev as first-line treatment for patients with metastastic colorectal cancer （mCRC）： a phase III non-inferiority trial （AIO KRK 0207）。 J Clin Oncol. 2014;32:5s （suppl; abstr 3503）。

    [32]Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin （Nordic FLOX） versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol. 2012;30:1755-1762.

    [33]Tournigand C, Chibaudel B, Samson B, et al. Maintenance therapy with bevacizumab with or without erlotinib in metastatic colorectal cancer according to KRAS: results of the GERCOR DREAM phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31 （suppl; abstr 3515）。

    [34]Johnsson A, Hagman H, Frodin JE, et al. A randomized phase III trial on maintenance treatment with bevacizumab alone or in combination with erlotinib after chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: the Nordic ACT Trial. Ann Oncol. 2013;24:2335-2341.

    編譯自：Systemic Treatment: Maintenance Compared with Holiday,2015 ASCO Educational Book