卵巢癌是女性第四位致死性病因，近 90% 的卵巢癌為米勒管起源的上皮性卵巢癌，其包括多種病理亞型，如高、低級別漿液性卵巢癌、透明細胞癌、子宮內膜樣癌及黏液癌。通常，上皮性卵巢患者不論是何種病理亞型，均接受統(tǒng)一的化療方案。然而近來的研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型的上皮癌的流行病學、腫瘤生物學特點及腫瘤標志物各異，治療方案也有所不同。

    事實上，除了高分化的漿液性卵巢癌，大多卵巢癌存在化療藥物耐受。因此，對上皮性卵巢癌進行嚴格分型并有針對性設計治療方案，具有重要意義。因為類型罕見，病例數(shù)少，所以需要多中心合作來制定更好的治療方案。

    最近，美國約翰霍普金斯醫(yī)院的 Reinou 教授等對罕見類型的卵巢癌進行了分析，結果提示 I 型卵巢癌與 II 型卵巢癌的基因型、分子生物學特點及臨床表型不同，其對于化療耐藥，不適于保守治療。

    對于復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌和子宮內膜樣癌，激素藥物療法是適用的。腎臟及胃腸道腫瘤的化療藥物可能同時適用于卵巢黏液癌。因為卵巢和腎臟透明細胞癌表達共同的基因型，所以卵巢透明細胞癌可能對于絡氨酸激酶及血管生長因子抑制劑有效，文章最近發(fā)表在 Gynecologic Oncology 雜志上。

    科學家們推測，卵巢癌來源于卵巢上皮單層細胞或上皮下囊腫或輸卵管內皮細胞，主要分為漿液性癌、透明細胞癌、子宮內膜樣癌及黏液癌。其中，漿液性癌與輸卵管內皮，子宮內膜樣癌與正常內膜細胞，透明細胞癌與**上皮細胞，黏液癌與宮頸管腺體細胞或胃腸道粘膜存在較大相關性。

    Kurman 和 Shih 根據(jù)分子生物學及臨床病理學特征將卵巢癌分為兩類，I 型和 II 型。I 型包括低級別漿液性癌、子宮內膜樣癌、透明細胞癌及黏液癌，通常由癌前病變逐步進展而來。此型多存在 KRAS，BRAF，PI3KCA 和 PTEN 基因突變。

    然而，II 型則包括高級別漿液性癌、肉瘤和未分化癌，II 型常見于疾病進展期，惡性程度更高，其遺傳表型不穩(wěn)定，常見 BRCA1 或 BRCA2 基因突變，而高級別漿液性癌幾乎均存在 TP53 突變?；驅W的不同導致各型卵巢癌的臨床特點及轉移方式各異，同時治療方法也存在差異。

    低級別漿液性癌

    上皮性卵巢癌中約 75% 為漿液性癌，其中 70% 為高分化漿液性卵巢癌。母乳喂養(yǎng)、輸卵管結扎或口服避孕藥可以降低高分化漿液性卵巢癌，但與低分化漿液性卵巢癌無明顯相關性。研究表明，漿液性卵巢癌的病理分型與預后密切相關。近年來，Malpica 等提出的二級分層系統(tǒng)更為常用（低分化漿液性卵巢癌，LGSC 與高分化漿液性卵巢癌，HGSC），此系統(tǒng)基于腫瘤細胞的核異型性及細胞分裂數(shù)。

    高分化漿液性卵巢癌與輸卵管上皮內瘤變相關，而低分化漿液性卵巢癌則來源于卵巢上皮，這表明低分化與高分化漿液癌的病理機制是不同的。

    免疫組化顯示 LGSC 與 HGSC 表達不同的腫瘤蛋白，前者常見雌孕激素受體的表達，后者常伴隨 Ki67 和 p53 基因突變，BRCA1 及 BRCA2 突變見于 18%-47% 的 HGSC 患者。KRAS 和 BRAF 以及 MAP 激酶常見于 LGSC、黏液癌和子宮內膜樣癌，HGSC 則少見。**通路及其下游因子 PI3KCA 和 AKT，是 LGSC 的主要機制。

    LGSC 患者通常年輕，生存期比 HGSC 長。Bodurka 等的回顧性研究顯示，LGSC 的 3 年無進展生存占 55.9%，HGSC 為 27.7%，3 年整體生存率分別為 90.5% 和 67.6%，其他研究也顯示 LGSC 和 HGSC 的 5 年生存率分別是 40-56% 和 9-34%。但是，由于 LGSC 對于傳統(tǒng)化療方案不敏感，晚期患者的預后往往更差。因此，盡可能予以腫瘤細胞減滅術，是 LGSC 患者的首選治療方法。近 75% 新近診斷的上皮性卵巢癌患者處于三四期，研究顯示充分予以腫瘤細胞減滅術可以改善生存率。

    最近婦產科腫瘤協(xié)會的三期臨床試驗表明，殘余瘤是影響 LGSC 預后的唯一因素。

    研究顯示，LGSC 對于一線化療方案存在耐藥性。一項回顧性研究顯示，112 名新近診斷的 II-IV LGSC 患者，手術后予以鉑類藥物化療，僅 48% 患者需行二次探查術。在新輔助化療方案中，耐藥比例更高，單中心的 25 例患者中僅 4% 對化療有反應。LGSC 對于卡鉑、紫杉醇及環(huán)磷酰胺、吉西他濱、順鉑均耐藥。體外實驗表明，LGSC 對于依托泊苷、阿霉素、拓撲替康敏感。

    美國婦科腫瘤學組的 II 期試驗表明，司美替尼（小分子 MEK 1/ 2 抑制劑）對于復發(fā)性 LGSC 有效，15.5% 的反應率，65% 病情穩(wěn)定，總體有效率 80.5%，與應用芳香化酶抑制劑的療效相近。

    由于 LGSC 表達較多的 ER/PR，激素療法對于復發(fā)性 LGSC 療效不錯。關于芳香化酶抑制劑的使用時間尚無定論，可持續(xù)使用直至出現(xiàn)副作用、腫瘤復發(fā)或者進展。術后證實殘留病灶陽性者可予以芳香酶抑制劑或貝伐單抗。關于術后首選的化療方案，尚需討論確定。手術是 LGSC 首選治療方案，對于復發(fā)者也應積極行腫瘤細胞減滅術。術后或者不宜手術的患者宜行激素治療，貝伐單抗是經 N** 認證的適用于所有上皮性卵巢癌的藥物。無論單獨使用或聯(lián)合細胞毒性藥物使用均有效。

    CA-125 由 MUC16 基因編碼，是高級別卵巢癌的預后檢測指標，但是對于 LGSC 而言，術前 CA-125 水平往往上升不明顯。盡管術前 CA-125 水平與生存率無關，但是化療期間的 CA-125 水平具有預后意義，第二療程化療前即轉陰的患者，死亡率較低，因此，對于 LGSC 患者，建議監(jiān)測 CA-125。由于 LGSC 生長緩慢，建議 CA-125 升高或出現(xiàn)臨床癥狀者行才需行影像學檢查。

    IGF 家族的下調因子 PI3K/AKT/MTOR 是研究 MEK 抑制劑的靶分子，關于低級別漿液性卵巢癌的 MEK 抑制劑研究已經入 3 期試驗階段，主要對比了 MEK162 與常用的阿霉素脂質體、紫杉醇、拓撲替康等化療藥物。另一項隨機對照雙盲 II 期試驗，實驗組應用 Pimasertib（MEK 抑制劑）和 SAR245409（一種 PI3K 和 MEK 抑制劑），對照組應用 Pimasertib 和安慰劑，結果顯示實驗組的安全性和有效性更高。值得一提的兩個研究是，卡鉑 / 紫杉醇方案對比 Pimasertib（MEK 抑制劑）的隨機二階段交叉試驗和研究 Trametinib 對于復發(fā)性或進展期低級別卵巢漿液性癌有效性的 II/III 期試驗。

    透明細胞癌

    透明細胞癌約占卵巢上皮癌的 3-12%，發(fā)病率僅次于高級別漿液性卵巢癌，尤其常見于日本，其生物學行為與其他類型的上皮癌相差很大。與漿液性腺癌相比，CCC 患者往往更年輕，預后差，這可能是 CCC 對于化療藥物耐藥導致的。CCC 一般通過組織病理學的透明細胞及鞋釘細胞而診斷，而且分裂率低、遺傳形狀相對穩(wěn)定。Sampson 教授首先于 1925 發(fā)現(xiàn)了子宮內膜異位癥與透明細胞癌相關。

    關于 CCC 病因學的綜述顯示，透明細胞癌與妊娠期子宮內膜細胞具有相同的表型和基因型特征（Arias-Stellar 反應）。轉化因子及肝細胞核因子 1β（HNF 1β）是 CCC 主要的相關因子。HNF 1β主要影響蛻膜化、子宮內膜分化及再生、激素依賴性、糖原合成、解毒作用、離子交換及細胞周期調控。CCC 可以表達**結合蛋白 -1（IGFBP-1），但是不表達雌激素受體及孕激素受體、WT1 和 p53，后者常見于其他類型的上皮性卵巢癌。子宮內膜異位癥的反復出血造成鐵離子超負荷，氧化應激致機體 DNA 發(fā)生永久性修飾改變，誘發(fā)致癌作用。

    腎臟透明細胞癌約占腎臟腫瘤的 80%。最近的研究顯示，不論是腎臟、卵巢還是子宮，透明細胞癌的基因表達譜是一致的。腎臟的透明細胞癌通常存在 3 號染色體短臂的等位基因缺失，VHL 腫瘤抑制因子的基因失活。VHL 相關的腫瘤由于表達較多的血管內皮生長因子，往往血供豐富。50% 的卵巢上皮性腫瘤存在 3 號染色體短臂雜合性缺失。對于原發(fā)性 CCC 及轉移性 CCC，3 號染色體短臂 2 區(qū) 5 亞區(qū)的雜合性缺失率分別為 43%，50% 或同時存在 VHL 腫瘤抑制因子的基因失活。

    研究顯示，CCC 常存在 VHL 腫瘤抑制因子基因的失活。由于腎臟 CCC 與卵巢 CCC 存在相同的生物學特性，因此，對于轉移性腎臟透明癌有效的藥物對于卵巢 CCC 可能同時有效。

    子宮內膜異位癥相關的 CCC 存在較高的 ARIDA1A 變異（一種抑癌基因），這種變異也常見于 CCC 周邊的內膜組織。ARIDA1A 變異導致 BAF250 減少，后者是 SWI–SNF 復合物的亞基，從而導致基因表達失調。I 型子宮內膜癌和子宮內膜樣癌同時存在這個機制，導致 PTEN, K-RAS, PIK3CA 和β-catenin 蛋白的基因變異。

    另外，MET/PI3K 是卵巢 CCC 的主要信號通路。日本的一項微陣列比較基因組雜交技術研究顯示，30% 的原始卵巢 CCC 患者存在 MET 基因擴增，見于 25% 的卵巢癌細胞系，另外，20% 的患者存在 AKT2 基因擴增（MET/PI3K 通路的下調成分）。此項研究中的另外 73 名患者的 CCC 樣本行 PCR 檢測發(fā)現(xiàn) 37% 的患者存在 MET 基因擴增，此類患者預后更差。8.2% 的患有存在 AKT2 基因擴增。

    3.3% 的卵巢透明細胞癌和 41.4% 的卵巢子宮內膜樣癌患者同時患有子宮內膜癌，提示卵巢透明細胞癌并非是局限性疾病。卵巢透明細胞癌的轉移機制尚未明確。一項針對 44 名患者的回顧性研究顯示，25 例復發(fā)，40% 患者出現(xiàn)遠處臟器轉移，包括骨、乳腺和腦轉移。一項納入 55 例高級別漿液性癌的隊列研究顯示，由于卵巢透明細胞癌多轉移至腹腔臟器，因此更常見淋巴結轉移。

    卵巢透明細胞癌對鉑類藥物及紫杉醇類藥物耐藥，因此晚期患者預后較差。耐藥機制主要是藥物稀釋、化療藥物代謝過快及細胞增殖低下，后者對于順鉑類的藥效影響最大。卵巢透明細胞癌細胞基因修復活動較強烈。盡管大部分研究樣本量較少，且多為回顧性研究，但是結果顯示鉑類藥物 / 紫杉醇類藥物或伊立替康 / 鉑類藥物方案的療效優(yōu)于鉑類藥物單藥化療。Rose 等人的研究表明，聯(lián)合使用吉西他濱可以加強鉑類藥物的作用，減少耐藥。

    I 期 CCC 患者接受手術及卡鉑 / 紫杉醇靜脈化療后的生存結局與早期高級別漿液性癌患者相近。研究顯示，卵巢透明細胞癌患者于化療的前 3 周期受益，而高級別漿液性癌患者則為 6 周期。雌孕激素療法對 CCC 無效，因為 CCC 很少表達雌孕激素受體，然而，全盆腔放療效果尚可。Anderson 博士的研究顯示，腔內照射是有效的，尤其適用于局部復發(fā)的 CCC。既往觀點是，盆腔照射有利于清除微小腫瘤病灶，但回顧性研究顯示，對于原發(fā)性 CCC 患者，術后予以靜脈化療，不論是否予以盆腔照射，盆腔總是最容易發(fā)生轉移的，因此需要前瞻性研究證實放療效果。

    關于復發(fā)性 CCC，尚無一線治療方案。歐洲腫瘤協(xié)會的一項研究顯示，240 cc 患者中 72 名出現(xiàn)復發(fā)，其中 25 位對鉑類耐藥，18 位患者對于鉑類藥物敏感，無化療緩解期為 6–12 月，29 位無化療緩解期大于 12 個月，47% 的復發(fā)患者根據(jù)無化療緩解期使用鉑類藥物化療，6–12 月、大于 12 個月、大于 24 個月緩解期的化療反應率分別為 55%、100%、80%，對于鉑類耐藥患者使用非鉑類藥物的反應率為 33%，其中 12 位患者使用吉西他濱，反應率最高（66%），拓撲替康和阿霉素脂質體的反應率分別是 33% 和 10%。因此，對于復發(fā)性 CCC 患者應該根據(jù)無化療緩解期制定下一步化療方案，對于鉑類耐藥的患者可以使用吉西他濱。

    對于早期患者建議行全面腫瘤分期手術，對于晚期患者行化療后行鉑類 + 紫杉醇化療后行腫瘤細胞減滅術，盡管此類型的卵巢癌對此方案耐藥，鉑類 + 紫杉醇仍是標準化療方案。I 期患者化療 3 周期，對于難以全面分期或不宜手術的患者行 6 周期化療。對于早期的局限于盆腔的病灶可行序貫化療和盆腔外放射治療。對于巨大包塊和晚期患者，建議行基于鉑類藥物的化療或使用其他臨床試驗藥物，由于 CCC 高表達 VEGF ，復發(fā)患者考慮使用貝伐單抗或其他臨床試驗藥物。若患者既往未接受過放療或病灶局限，可使用局部放療。

    主要隨訪有無復發(fā)或轉移征象，一項針對 III/IV 期卵巢上皮癌患者的研究顯示對于 CCC 或粘液性卵巢癌患者，術后可隨訪 CA125。化療結束后出現(xiàn) CA125 升高往往提示無化療緩解期更短、生存期減少。

    抗血管生成藥物在抑制卵巢癌進展、轉移中發(fā)揮重要作用，CCC 也不例外，抗血管內皮生長因子及抗血小板源性生長因子理所當然成為治療 CCC 的靶向藥物。一項針對酪氨酸酶抑制劑的 I/II 期臨床試驗正在進行，同時**學者正在進行 VEGF-R 1-3 型、PDGF-R-α、PDGF-R-β制劑的研究，此類藥物已經在肺小細胞癌及腎細胞癌中得到細致的研究。舒尼替尼也已進入 II 期臨床試驗，卡博替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷 VEGF-R，正在應用于復發(fā)性 CCC 患者的 II 臨床試驗。

    對于卵巢 CCC，II 臨床試驗顯示替西羅莫司聯(lián)合鉑類及紫杉醇類藥物可作為一線治療方案。替西羅莫司作為 MTOR 抑制劑可以增強化療藥物的細胞毒性，日本學者比較了伊立替康 / 順鉑及紫杉醇 / 卡鉑方案，結果顯示前者總生存期更長，但二者的 5 年無進展生存期無差異。

    卵巢子宮內膜樣癌

    卵巢子宮內膜樣癌占卵巢上皮性癌的 11%，平均發(fā)病年齡 56 歲，一般分化程度好，早期即被診斷，與子宮內膜異位癥相關，可見子宮內膜樣腺癌、鱗狀細胞及纖維瘤細胞成分，高級別的卵巢子宮內膜樣癌難與 HGSC 鑒別診斷，免疫組化及基因分型研究顯示此型屬于 HGSC。卵巢子宮內膜樣癌與內異癥相關，反復周期性出血導致鐵負荷過大從而導致基因突變，誘發(fā)癌變。

    β- 連環(huán)蛋白及抑癌基因突變與癌變相關，若微衛(wèi)星不穩(wěn)定基因高度表達則需要考慮診斷林奇綜合征。卵巢子宮內膜樣癌與子宮內膜癌一樣表達波形蛋白及雌孕激素受體及 PAX-8 和 CA 125。但前者一般不表達 p16, P53 和 WT-1，鈣結合蛋白及抑制素。若病理免疫組化提示 p53, p16 或 WT-1 則考慮診斷 HGSC。

    多見于圍絕經期女性，50% 患者為 I 期，15% 為 II 期，此型預后優(yōu)于漿液型癌，III 或 IV 期患者的死亡率是早期患者的四倍，妊娠 2 次及以上患者的死亡率是單次妊娠或未孕患者的 2 倍。妊娠次數(shù)少的患者一般病理類型為中高分化。

    NCCN 指南建議分期手術或腫瘤細胞減滅術后，對于 II–IV 期患者考慮腹腔內灌注化療，低分化 IA 期或者中低分化的 IB/IC 期患者考慮靜脈化療，對于早期非漿液性癌，3 周期化療與 6 周期化療的無復發(fā)生存期并無差異。由于內膜樣腺癌常常為雌孕激素受體陽性，可行激素療法減少復發(fā)，如果為局部復發(fā)，可行二次手術治療，對于初診時 CA125 升高者，應定期隨訪 CA125。

    建議早期患者行全面分期手術、晚期患者行腫瘤細胞減滅術，中高分化的 IA 期卵巢子宮內膜樣癌患者無需輔助化療，對于 I 期低分化患者行紫杉醇 / 卡鉑化療方案 3-6 周期，II–IV 患者給予其他劑量濃度。瑞士的一項關于子宮內膜異位癥與卵巢透明細胞癌及內膜樣癌相關性的研究正在開展，建議內膜樣癌的術后放療、二次減灶手術及復發(fā)患者的激素療法。

    卵巢黏液性癌

    黏液性癌包括一系列疾病，包括良性黏液性囊腺瘤、交界性囊腺瘤、侵襲性腺癌，分界比較分明。囊腺瘤占 10-15%，交界性瘤占 67%，黏液性癌一般認為繼發(fā)于胃腸道腫瘤，估計占 11%，卵巢原發(fā)性黏液性癌占 3.4-4.5%。黏液性癌分為上皮性及侵襲性黏液癌，后者浸潤深度大于 5 mm（浸潤型）或腫瘤大于 1 cm2（擴展型），前者預后較差。根據(jù)卵巢腫瘤大小及單雙側可以推算腫瘤為胃腸道轉移還是卵巢源性腫瘤，單側卵巢腫瘤且直徑大于 10 cm 的 80% 源于卵巢自身，雙側的 94% 源于胃腸道轉移瘤，一般源于胃腸道腫瘤 （45%）、胰腺癌 （20%）、宮頸癌 （13%）、乳腺癌 （8%） 、內膜癌 （5%） 。

    病理若見良性黏液細胞、畸胎瘤或上皮移行細胞提示卵巢原發(fā)，而小的腫瘤細胞團、卵巢皮質浸潤及浸潤血管、卵巢門則提示轉移瘤可能性大，但是病理學家往往難以區(qū)分交界性瘤與早期浸潤癌。一項針對 182 名患者的研究顯示，其中 44 例診斷為卵巢原發(fā)性黏液性癌，而最終僅 1/3 患者確診為卵巢源性黏液性癌。母乳喂養(yǎng)及口服避孕藥可以降低非黏液性癌的發(fā)病率，但是并未降低黏液性卵巢癌的患病風險。而吸煙增加后者的風險。

    黏液性癌多存在 K-Ras 突變（40%-50%），結直腸癌的研究顯示此基因突變多與遠處轉移相關，尤其是肺轉移。K-Ras 作為傳導分子激活上皮生長因子受體，西妥昔單抗及帕尼單抗正是阻斷這一通路的靶向治療藥物。此型腫瘤很少存在 TP53 及 BRCA 1 、2 變異，而 18-20% 的黏液性癌存在 HER2 擴增，因此對于 HER2 陽性的患者可以使用曲妥單抗。整體而言，黏液性癌預后由于漿液性癌，因為前者多為單側卵巢的巨大包塊，一般早期即被診斷，但是晚期患者預后較差。

    早期患者不建議清掃淋巴結，因為此期發(fā)生淋巴結轉移的幾率不足 1%，這點與漿液性癌不同，后者轉移率為 10-25%。黏液性癌一般對鉑類耐藥，中位生存期為 12 個月，死亡風險比為 3.08，而其他上皮性癌為 36.7 個月。對于難治性患者聯(lián)合應用伊立替康及絲裂霉素化療生存期可達 15.3 個月，氟尿嘧啶是胃腸道黏液性癌的標準治療藥物，對于卵巢黏液性癌也可選擇。但是這種推論僅限于實驗室研究階段，結果顯示，奧沙利鉑 /5- 氟尿嘧啶的效果優(yōu)于鉑類 / 紫杉醇方案。對于 IA 期患者不建議行術后輔助化療，IC–IV 期患者術后接受 6 周期靜脈化療，方案為卡培他濱或 5- 氟尿嘧啶，可聯(lián)合使用貝伐單抗。

    1/3 的卵巢上皮癌可見 CEA 升高，而 88% 的黏液性卵巢癌可見 CEA 升高，其他類型的上皮癌僅 19% 可見 CEA 升高，其他在研究的指標有 CA72-4、基質金屬蛋白酶 -9、CD40L、胰島素生長因子結合蛋白 -1、過氧化物酶及組織纖溶酶原激活物 -1，但是尚未應用于臨床檢驗。Src 非受體酪氨酸激酶在腸道及卵巢黏液性癌中高度表達，且與腫瘤的復發(fā)及轉移相關，靶向抑制劑有望成為新型治療藥物。

    未來展望

    I 型卵巢上皮性腫瘤包括低級別漿液性癌、透明細胞癌、子宮內膜樣癌及黏液性癌，各型的基因型及臨床表現(xiàn)各異，與常見的高級別漿液性癌也存在差異。因此，根據(jù)腫瘤亞型制定個體化化療方案有利于改善患者的生存質量。盡管一種卵巢腫瘤很少同時存在多種類型癌細胞病變，但是某些種類的腫瘤可能需要「雞尾酒療法」以殺滅各型上皮成分。因此，既往的鉑類 / 紫杉醇不再是適用于各型卵巢癌的萬金油方案，各中心應加強合作創(chuàng)新，拓展藥物治療方向，努力改善卵巢癌預后。