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同一種藥物,同一劑量,同一規(guī)格,同一批號,同一廠家,在一天中的不同時間服用,其療效和毒性可能相差幾倍,甚至幾十倍。這在醫(yī)學(xué)上稱為“時辰藥理學(xué)”,是研究藥物與人體生物周期性相互關(guān)系的科學(xué),主要研究機體的晝夜節(jié)律對藥物作用和體內(nèi)過程的影響。根據(jù)時辰藥理規(guī)律用藥,選擇合適的用藥時機,以達到最小劑量、最佳療效、最小毒性,提高病人用藥效果。
人體的生理變化具有生物周期性,在生物鐘的控制調(diào)節(jié)下,人體的基礎(chǔ)代謝、體溫變化、血糖含量、激素分泌等功能都具有節(jié)律性和峰谷值。機體的晝夜節(jié)律改變了藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué),致使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等也有晝夜節(jié)律性變化。利用時辰藥理學(xué)確定最佳給藥時間,引導(dǎo)臨床合理用藥。
1、心血管系統(tǒng)藥物的用藥時間
1.1 抗高血壓藥 人的血壓在1天24小時中呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動,即9:00——11:00時、16:00——18:00時最高,從18:00時起開始緩慢下降,至次日凌晨2:00——3:00時最低。故出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天,而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。降壓藥服用后0.5小時起效,2——3小時達峰值。因此,高血壓患者以上午7:00時和下午14:00時兩次服藥為宜,使藥物作用達峰時間正好與血壓自然波動的兩個高峰期吻合。而輕度高血壓患者切忌在晚上入睡前服藥,中重度高血壓患者也只能服白天量的三分之一,這是因為夜間為生理性低血壓服藥使血壓降低,從而導(dǎo)致腦動脈供血不足,在腦動脈硬化的基礎(chǔ)上形成腦血栓。1天服用1次的控緩釋制劑多在7:00時給藥。
α—受體阻滯劑如特拉唑嗪、多沙唑嗪因會引起**性低血壓,故常在睡前給藥。
1.2 抗心絞痛藥 心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6:00——12:00時,而治療心絞痛藥物的療效也存在晝夜節(jié)律性。鈣拮抗劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑在上午使用,可明顯擴張冠狀動脈,改善心肌缺血,下午服用的作用強度不如前者。所以心絞痛患者最好早晨醒來時馬上服用抗心絞痛藥。
由于絡(luò)活喜(氨氯地平)、賴諾普利起效平緩,其血藥達峰時間分別需6-12h和7h,若在臨睡前給藥,可使血藥峰值出現(xiàn)在清晨。
1.3 強心苷類藥 心力衰竭患者對洋地黃、***和毛花甙C等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4∶00時左右最高。此時用藥效果比其他時間給藥增強40倍。若按常規(guī)劑量使用極易中毒,所以這個時間給予強心苷類藥物一定要考慮藥物的劑量和毒副反應(yīng)。***于8:00——10:00時服用,血峰濃度稍低,但生物利用度和效應(yīng)最大;14:00——16:00時服用,血峰濃度高而生物用度低,所以上午服用***不但能增加療效,而且能減低其毒性作用。
1.4 他汀類調(diào)血酯藥 該類藥物通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成,同時還可增強肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達,使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由于膽固醇主要在夜間合成,所以晚上給藥比白天給藥更有效。如:辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣等,采用晚間頓服比每日3次服藥效果更好。
2、消化系統(tǒng)藥物的用藥時間
2.1 抗酸藥 抗酸藥包括小蘇打、碳酸鈣、氫氧化鋁等,宜餐后1:00——3:00小時服藥最佳,應(yīng)該類藥物餐后服用,其排空延緩具有更多的緩沖作用。
2.2 胃酸分泌抑制劑 包括Hz受體拮抗劑(西咪替丁、雷利替丁等)、質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、泮托拉唑等)全天量睡前頓服的療法,這種服法與分次服效果相同或更好,既方便了患者,又減少了不良反應(yīng)。因為人體胃酸分泌從中午開始緩慢上升,至20:00時左右急劇升高,22:00時達到高峰。
2.3 為了更好的發(fā)揮藥效,消化系統(tǒng)藥物大多在餐前服用,如促胃腸動力藥多潘立酮、莫**利;胃腸解痙藥阿托品、溴***太林;助消化藥多酶片、乳酸菌素;胃粘膜保護劑如硫糖鋁、膠體果膠鉍,空腹服用可使藥物充分作用于胃粘膜,但需注意的是這類藥需在酸性條件下才能與胃粘膜表面的粘蛋白絡(luò)合形成一層保護膜,與制酸藥合用時,應(yīng)間隔1小時服用。
3、 降血糖藥的用藥時間
治療一型糖尿病唯一有效的藥物是胰島素,必須在餐前20——30分鐘皮下注射才能與碳水化合物的吸收相匹配。治療二型糖尿病的藥有胰島素促泌劑(磺脲類:格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等和非磺脲類:瑞格列奈、那格列奈)、雙胍類、胰島素增敏劑(唑烷二酮類或稱格列酮類)、α—糖苷酶抑制劑、胰島素?;请孱愃幬镉盟帟r間應(yīng)在餐前30分鐘;非磺脲類藥物瑞格列奈用藥時間應(yīng)在餐前15分鐘內(nèi)服用或進餐時服用;雙胍類藥物有惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng),其用藥時間應(yīng)在餐中或餐后服用;胰島素增敏劑(羅格列酮、比格列酮)和格列美脲等長效制劑的用藥時間宜每日早餐前0.5小時服用一次;α—糖苷酶抑制劑(阿卡波糖等)可與食物中的碳水化合物競爭碳水化合物水解酶,抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖,從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收,需在餐前即刻服用或與第一口主食咀嚼服用。
4、糖皮質(zhì)激素類藥物的用藥時間
人體激素分泌呈晝夜節(jié)律性變化,分泌的峰值在早晨7:00——8:00時,2——3小時后就迅速下降約1/2,然后逐漸減少直至午夜的分泌量最少。將1天的劑量于上午7:00——8:00時給藥或隔日早晨7:00——8:00時1次給藥,可減輕對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制,減輕腎上腺皮質(zhì)功能下降,甚至皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果,且消化系統(tǒng)潰瘍出血的發(fā)生率降低,并發(fā)感染的機會也減少。例如,用**、**等控制某些慢性病時,采用隔日給藥法,即把48h的用量在上午8:00時早飯后一次服用,其療效較每日用藥效果好,不良反應(yīng)小。
5、抗腫瘤藥的用藥時間
腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有不同的生物鐘,腫瘤細(xì)胞在10:00時生長最旺盛,第2個生長高峰在22:00——23:00時,而正常細(xì)胞在16:00時生長最快。因此,在上午10:00時或午夜22:00——23:00時進行化療,對腫瘤細(xì)胞的殺傷力最高,對正常細(xì)胞受損率最低。所以有人提出了“零點化療”的給藥方案,即在午夜給予化療藥。
目前“零點化療”的給藥方案在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用已成為一個熱點。最新研究顯示,對于非霍奇金淋巴腫瘤的治療,夜間使用甲氨蝶呤治療效果好、不良反應(yīng)少。這是因為,正常的骨髓細(xì)胞在白天活動,夜間休息,而淋巴腫瘤細(xì)胞夜間增殖、白天“休息”,在腫瘤的治療中,應(yīng)用鉑制劑和5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合應(yīng)用時,下午16點給予鉑制劑,凌晨4點使用5-FU,可以提高50%的療效、減少50%的不良反應(yīng)。這主要是因為腎臟對鉑的排泄在傍晚達到峰值,下午4點給予鉑制劑,可以減少腎毒性
另一方面,5-FU的代謝酶的活性在夜間較高,直腸黏膜上皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞在夜間不活躍,這樣可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn),目前在歐美一些國家,已開始使用與時辰治療相適應(yīng)的“時辰輸液泵”,這種泵可以通過設(shè)定時間來給藥。 氟尿嘧啶的血藥峰值定在4:00,則可很大程度地增高有效劑量,又降低毒性。根據(jù)順鉑和阿霉素的毒性時辰節(jié)律差異,兩藥合用時應(yīng)在6:00-6:30給阿霉素,18:00-18:30給順鉑。用阿糖胞苷治療白血病時,一般在敏感時間即20:00、23:00時給最低劑量,在不敏感時間即8:00、11:00給最大劑量。
6、抗菌藥物的用藥時間
在下午14時給予慶大霉素,與其他時間相比,其腎內(nèi)血藥濃度最高,腎毒性最強,故應(yīng)避免在此時用藥。青霉素皮試陰性率在7:00——11:00時最低,23:00時最高,所以在夜間做皮試,要警惕發(fā)生過敏性休克的可能。多數(shù)抗菌藥物的吸收均受食物的影響,空腹服用吸收迅速,生物利用度高,藥物通過胃時不被食物稀釋,達峰快,療效好,如青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗病毒藥伐昔洛韋。腸溶片均需空腹用藥,以使藥物快速進入腸道崩解吸收。當(dāng)藥物對胃腸道有**作用而食物又可影響其吸收時,如依替磷酸二鈉,可在兩餐飯之間或睡前服用??菇Y(jié)核藥利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼等抗結(jié)核藥物以早晨餐前1次頓服療效最好。有嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的藥物(如某些頭孢菌素、喹諾酮類、甲硝唑等)宜飯后0.5小時后服用。
7、宜晚上服用的藥
7.1 平喘藥 哮喘患者的通氣功能具有明顯的晝夜節(jié)律性,白天氣道阻力最小, 凌晨0:00——2:00時最大,故哮喘患者常在夜間或凌晨發(fā)病或病情惡化。而凌晨哮喘患者對乙酰膽堿和組胺最為敏感??瓜幇辈鑹A緩釋片、長效β2受體激動劑(班布特羅、丙卡特羅)、白三烯受體拮抗劑(孟魯司特鈉)等每晚睡前0.5小時服藥一次的平喘效果顯著優(yōu)于每天2次給藥方案。
7.2 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 **的鎮(zhèn)痛作用在15:00時給藥最弱,21:00時給藥最強。
7.3 免疫增強劑 上午用藥,易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛等不良反應(yīng),晚上用藥,副作用少,且療效不減。
7.4 鐵劑補血藥 鐵劑在19:00時服用與7:00時服用相比較,其吸收率可增加1倍,療效增加3——4倍,患者晚飯后服0.3——0.6g,??色@得滿意的效果。
7.5 輕瀉劑 治療便秘的溫和瀉藥如比沙可啶、酚酞、液體石蠟等,服藥后8——10小時才見效,均需在睡前0.5小時給藥,次日早晨排便,符合人體的生理習(xí)慣。
7.6 催眠藥 起效快的,如水合氯醛,需臨睡時服用;起效慢的,如苯二氮卓類,需睡前0.5小時服用。
7.7 其它類藥 安神藥(棗仁安神膠囊、舒眠膠囊、百樂眠膠囊、神衰康顆粒);作用于腦血管的藥物(氟桂利嗪);有嗜睡作用的藥物(氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等);均需在睡前0.5小時服用。抗風(fēng)濕藥(奈丁美酮等)有助于防止晨僵;α受體阻滯劑特拉唑嗪亦需在睡前服用,以免引起**性低血壓。
8、需餐后服用的藥物
8.1 **性藥物 主要是對胃腸道粘膜有**損傷,易引起胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、潰瘍、出血等)的藥物,如易誘發(fā)潰瘍的非甾體抗炎藥(阿司匹林、奈普生、引朵美辛等)、鐵劑、糖皮質(zhì)激素類、某些抗菌藥物、某些中藥(如雷公藤、斑蝥、云南白藥等);由于進食可引起胃酸分泌增多,故制酸藥亦需餐后2小時嚼服,如鋁碳酸鎂、胃舒平等。
8.2 治療骨質(zhì)疏松的雙磷酸鹽骨溶解抑制藥 如依替磷酸二鈉、羥乙磷酸鈉、阿侖磷酸鈉等需要在兩餐間或餐后2小時服用,因為這類藥物食物影響其吸收,藥物對胃腸道又有**作用,所以半空腹服用,效果最好,副作用最小。
8.3 餐后服用可使藥物的生物利用度增加 如維生素B2,苯妥英納、氫**、螺內(nèi)酯等。
總之,時辰藥理學(xué)是對臨床給藥起指導(dǎo)作用的一門學(xué)科,是臨床正確用藥的理論依據(jù)。隨著時辰藥理學(xué)的發(fā)展,在臨床制定給藥方案和臨床用藥決策時一定要針對病情,根據(jù)人體的生物節(jié)律,結(jié)合藥物的動力學(xué)特點,科學(xué)、合理的選擇最佳給藥時間,使得臨床用藥更加安全、有效、經(jīng)濟、合理。
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