新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志近期發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺失的結(jié)直腸癌患者應(yīng)用PD-1抗體治療的研究。Medscape邀請(qǐng)牛津大學(xué)癌癥醫(yī)學(xué)教授David Kerr對(duì)該研究進(jìn)行了介紹和評(píng)論。對(duì)此進(jìn)行了編譯。

    《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》近期發(fā)表了一項(xiàng)重要研究1.該研究由約翰霍普金斯大學(xué)Luis Diaz博士和Bert Vogelstein博士的團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)。研究證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)結(jié)直腸癌患者的一個(gè)亞型有療效。

    結(jié)直腸癌細(xì)胞擁有一系列的方法逃脫免疫監(jiān)視：下調(diào)MHC表達(dá)、下調(diào)抗原遞呈過程中一些相關(guān)酶和蛋白的表達(dá)，并且其微環(huán)境通常對(duì)任所有的T細(xì)胞浸潤存在毒性。因此可以抵抗免疫系統(tǒng)。

    研究的假設(shè)簡單且清晰：錯(cuò)配修復(fù)缺失（dMMR）的腫瘤有可能積累更多的體細(xì)胞突變，因此更有可能表達(dá)大量的抗原性物質(zhì)。所以dMMR腫瘤更易于被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊。

    研究者招募了41位dMMR和無錯(cuò)配修復(fù)缺失（pMMR）的結(jié)直腸癌患者，以及一些dMMR的其它癌種患者，并對(duì)患者進(jìn)行每兩周一次的抗PD-1（免疫檢查點(diǎn)抑制劑，pembrolizumab）治療，獲得了非常好的結(jié)果。dMMR腫瘤似乎對(duì)治療有響應(yīng)。與pMMR結(jié)直腸癌患者相比，治療提高了dMMR患者的PFS、OS及響應(yīng)率。因此假設(shè)似乎被證明是正確的。

    研究者在研究進(jìn)行前檢測了不同癌種的突變率。研究顯示，常規(guī)散發(fā)性結(jié)直腸癌pMMR患者的平均突變數(shù)是70-75,而dMMR的平均突變數(shù)是1300-1500.如此巨大的差異顯示對(duì)這類患者臨床應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)有潛在的效果。進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者中或許約有4%-5%的dMMR患者。盡管比例較小，但值得考慮應(yīng)用抗PD-1治療。為了證明這項(xiàng)結(jié)論，更大的隨機(jī)性試驗(yàn)已經(jīng)著手進(jìn)行。

    相關(guān)報(bào)道：[ASCO2015]重磅研究：錯(cuò)配修復(fù)缺陷或預(yù)測抗PD-1應(yīng)答

    David Kerr評(píng)論道：“我最關(guān)心的是輔助治療中大約有10%-15%的dMMR患者。問題是這些患者有非常好的預(yù)后。由于發(fā)生率較低，所以試驗(yàn)所需要的樣本量也將比較大。在基礎(chǔ)生存如此高的前提下，考慮到一些副作用的因素，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的絕對(duì)獲益就變的更難分辨。

    對(duì)于進(jìn)展期癌癥我認(rèn)為這才是我們應(yīng)當(dāng)關(guān)注的。我們對(duì)預(yù)期的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果有很大的期待。這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)美妙的部分：由近期實(shí)驗(yàn)室結(jié)果作支持，擁有簡單而清晰的假設(shè)，最終獲得明確的臨床結(jié)果。”

    編譯自：Checkpoint Inhibitor Effective in Subset of CRC Patients. Medscape, August 05,2015

    參考文獻(xiàn)：1. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509-2520.