作者：王新軍 海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

    Banting科學(xué)成就獎(jiǎng)?wù)率敲绹?guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)的最高科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，是以胰島素發(fā)現(xiàn)者Banting的名字命名的。2015年在波士頓召開(kāi)的第75屆ADA科學(xué)年會(huì)上，Banting獎(jiǎng)?wù)骂C給了來(lái)自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Touchstone糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士。他是德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心第四位獲此殊榮的科學(xué)家，西南醫(yī)學(xué)中心也曾誕生過(guò)6位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。Scherer博士多年來(lái)一直致力于脂肪細(xì)胞在糖尿病和肥胖癥中的病理生理學(xué)作用研究，因發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞所分泌的脂肪因子脂聯(lián)素并進(jìn)一步確定其功能而聞名于糖尿病研究學(xué)界。過(guò)去，人們一直認(rèn)為脂肪組織僅僅是一個(gè)能量?jī)?chǔ)存器官，但Scherer博士運(yùn)用細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)和小鼠遺傳學(xué)的方法，研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織事實(shí)上也是一個(gè)巨大的內(nèi)分泌器官，在代謝和炎癥中發(fā)揮重要作用。他在這方面的研究論文共發(fā)表了320余篇，其中有些論文的被引用次數(shù)達(dá)1000次以上。

    在6月7日的學(xué)術(shù)演講中，他回顧了脂肪細(xì)胞的功能，脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，并對(duì)治療糖尿病的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。脂肪細(xì)胞包括白色脂肪細(xì)胞、棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞（Beige adipocyte）。米色脂肪形狀如豌豆大小，散落在成人體內(nèi)脊柱以及鎖骨附近的皮膚下。這一類(lèi)型的脂肪的特點(diǎn)是可以燃燒掉熱量，而不是將它們存儲(chǔ)起來(lái)。在傳統(tǒng)意義上，“白色脂肪”細(xì)胞主要負(fù)責(zé)存儲(chǔ)熱量，因此米色脂肪細(xì)胞可能是治療肥胖癥和糖尿病的新作用靶細(xì)胞。

    脂肪組織可以分泌脂聯(lián)素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、RBP4等脂肪因子。脂聯(lián)素主要表達(dá)于脂肪組織，而其他組織中很少表達(dá)。血漿中脂聯(lián)素的水平與人體脂肪量成反比，代謝健康的人脂聯(lián)素水平較高，而代謝不健康的人脂聯(lián)素水平較低。2型糖尿病患者用PPARγ受體激動(dòng)劑治療可改善胰島素敏感性，這種改善和脂聯(lián)素水平顯著相關(guān)。敲除脂聯(lián)素基因可使β細(xì)胞凋亡增加。目前脂聯(lián)素是代謝疾病最好的生物標(biāo)志物之一，也是心血管和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志，脂聯(lián)素的啟動(dòng)子是最特異的成熟脂肪細(xì)胞標(biāo)志物。

    在談到這些研究發(fā)現(xiàn)未來(lái)對(duì)于臨床方面的應(yīng)用時(shí)， Scherer博士認(rèn)為有三個(gè)方面均具有臨床開(kāi)發(fā)藥物的潛力。

    第一個(gè)方面是脂肪因子。尤其是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)激素脂聯(lián)素，具有很多有益的作用，通過(guò)其受體而發(fā)揮作用可增強(qiáng)胰島素敏感性。脂聯(lián)素具有兩個(gè)受體，受體1和受體2,激活脂聯(lián)素受體可發(fā)揮增強(qiáng)胰島素敏感性的作用，這兩個(gè)受體已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)藥物的靶點(diǎn)。目前正在尋找可以激活這些受體的藥物。

    第二個(gè)方面是在受體的下游，操作特殊脂質(zhì)的種類(lèi)。有一類(lèi)脂質(zhì)是鞘脂類(lèi)（sphingolipids），神經(jīng)酰胺（ceramide）是鞘磷脂的一種亞類(lèi)。2型糖尿病或代謝綜合征的患者，其血漿和組織中神經(jīng)酰胺的水平明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)降低神經(jīng)酰胺的水平會(huì)改善胰島素敏感性。脂聯(lián)素的受體是有效的神經(jīng)酰胺的調(diào)節(jié)因子，激活脂聯(lián)素受體會(huì)有效降低神經(jīng)酰胺的水平，改善胰島素敏感性。目前已有的PPARγ受體激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物可通過(guò)脂聯(lián)素降低神經(jīng)酰胺的水平。FGF21也是一個(gè)治療靶標(biāo)，以同樣的方式有效降低神經(jīng)酰胺的水平。這是一個(gè)新的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，已經(jīng)有許多制藥公司和實(shí)驗(yàn)室對(duì)此進(jìn)行研究，試圖通過(guò)這一途徑降低神經(jīng)酰胺水平，進(jìn)而改善胰島素敏感性。

    第三個(gè)方面是尿苷（uridine）。在ob/ob和db/db小鼠，其血漿尿苷明顯升高。在空腹?fàn)顟B(tài)下，脂肪細(xì)胞是尿苷的主要來(lái)源。脂肪細(xì)胞可以產(chǎn)生高水平的尿苷，通過(guò)尿苷的生理途徑，可以使脂肪細(xì)胞燃燒熱量，進(jìn)而減輕體重，改善胰島素敏感性。