專家簡介：方勇博士，主任醫(yī)師。浙江省抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科專業(yè)委員會常委兼秘書，青年委員會常務(wù)副主任委員。

    在過去20 年中，以惡性腫瘤特異性信號通路或分子為治療靶點的分子靶向藥物應(yīng)用日益廣泛，顯著提高了抗腫瘤療效。但在藥物的使用過程中，人們發(fā)現(xiàn)許多分子靶向藥物具有區(qū)別于傳統(tǒng)全身化療藥物的、特異的毒性。對這些毒性反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防處理、早期識別和及時干預(yù)，可以減輕或控制藥物副作用，提高患者治療的耐受性，改善患者的生存質(zhì)量。

    根據(jù)作用機理，分子靶向藥物大致上可分為小分子激酶抑制劑、大分子單克隆抗體以及多靶點激酶抑制劑等。其毒性反應(yīng)可累及人體的多個系統(tǒng)，包括皮膚、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等。針對不同信號通路的治療藥物，可作用于某一個系統(tǒng)，產(chǎn)生相同或不同的毒性反應(yīng)。

    皮膚毒性

    許多分子靶向藥物可產(chǎn)生明顯的皮膚毒性反應(yīng)，尤其是表皮生長因子受體（EGFR）通路抑制劑（包括單克隆抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制劑（如索拉非尼、舒尼替尼等）。

    心血管系統(tǒng)毒性

    靶向藥物相關(guān)的心臟毒性包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人類表皮生長因子受體2（HER2）靶向藥物及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路抑制劑最為常見。

    曲妥珠單抗及其他HER2 靶向藥物所誘發(fā)的心臟毒性曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性區(qū)別于傳統(tǒng)的蒽環(huán)類藥物，表現(xiàn)為無癥狀的LVEF下降，臨床心衰相對少見。帕妥珠單抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）這3種HER2靶向藥物也具有心臟毒性的風(fēng)險，但弱于曲妥珠單抗，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌時，同樣是在出現(xiàn)臨床癥狀后復(fù)查LVEF.

    VEGF通路抑制劑的心臟毒性

    VEGF 靶向治療可誘發(fā)LVEF 下降，其中以舒尼替尼最為常見，而貝伐珠單抗很少見。在一項回顧性臨床研究中，舒尼替尼相關(guān)的LVEF下降超過28%;另一項入組6398例舒尼替尼治療各癌腫患者的薈萃分析中，舒尼替尼誘導(dǎo)相關(guān)的心衰發(fā)生率為4.1%,其中CTCAE 3——4級的心衰發(fā)生率為1.5%.

    VEGF通路抑制劑的血管毒性

    高血壓

    美國**癌癥研究所（NCI）心血管毒性小組推薦：在治療開始前及治療過程中監(jiān)測血壓；明確并治療基線時的高血壓；維持治療過程中的血壓<140/90 mmHg;對于有諸如糖尿病或慢性腎病既往史的患者，由于心血管副作用風(fēng)險高，血壓需要控制得更低。對于降壓藥物沒有最佳的推薦，但非二氫吡啶類鈣拮抗劑能抑制細(xì)胞色素P450代謝，而索拉非尼及舒尼替尼部分經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，所以要避免使用維拉帕米及地爾硫卓降壓。

    動脈及靜脈血栓形成

    目前尚無證據(jù)表明，抗VEGF信號通路的靶向藥物能增加靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險，但是對于治療過程中出現(xiàn)VTE的患者繼續(xù)貝伐珠單抗治療應(yīng)該因人而異。若能從貝伐珠單抗治療中明確獲益，可同時服用抗凝藥物；若在抗血管生成TKI治療過程中出現(xiàn)VTE,最好暫停靶向藥物并同時行抗凝治療。

    蛋白尿或腎病綜合征

    所有的VEGF靶向藥物均可并發(fā)蛋白尿，但很少出血且合并大量蛋白尿，更罕有腎病綜合征。VEGF抑制劑相關(guān)的蛋白尿很少產(chǎn)生時無臨床癥狀，多在尿液檢查時發(fā)現(xiàn)，且多伴有高血壓，其中21%——36%為輕度蛋白尿，CTCAE 3——4級的蛋白尿約為2%.抗血管生成TKI相關(guān)的輕度蛋白尿發(fā)生率也是21%——36%,CTCAE 3——4 級的蛋白尿發(fā)生率為6.5%.基礎(chǔ)腎病及高血壓為VEGF靶向藥物相關(guān)蛋白尿的危險因素，治療開始前及過程中需要定期復(fù)查尿常規(guī)。尿蛋白>2 g/24 h,須暫停貝伐珠單抗，若誘發(fā)腎病綜合征，則須停用靶向藥物。在停用抗VEGF藥物后，尿蛋白明顯減少，但可遺留持續(xù)少量蛋白尿。對于VEGF靶向藥物誘發(fā)的蛋白尿，目前無明確的治療方法，但基于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物可降低腎小管內(nèi)壓力，進(jìn)而減輕蛋白尿，同時降低可能的心臟不良事件，可推薦使用。

    出血

    VEGF 靶向藥物還有一個常見副作用，即增加出血風(fēng)險。輕度的鼻出血最為常見，而約2%——3%的患者并發(fā)嚴(yán)重的、甚至致死性的出血，如肺鱗癌大咯血、消化道出血、嘔血、顱內(nèi)出血、鼻出血及**出血。有鑒于此，貝伐珠單抗禁用于肺鱗癌及3 個月內(nèi)有出血病史的患者。既往曾有個案報道，肝細(xì)胞肝癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)致死性的顱內(nèi)出血。但后期的數(shù)據(jù)表明，即便是對于非出血性腦轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險也比較低，所以這類患者可接受VEGF抑制劑的治療。

    傷口愈合延遲

    貝伐珠單抗及抗血管生成TKI由于抑制血管再生，可致傷口愈合延遲。所以除非特殊情況，一般圍手術(shù)期需停用貝伐珠單抗至少28天；若臨床情況允許，最好在手術(shù)前停用貝伐珠單抗至少4 周或抗血管生成TKI 至少1 周，并于術(shù)后2——4 周傷口基本愈合后，再開始用藥。

    肺毒性

    分子靶向藥物相關(guān)的肺毒性也是比較常見的。EGFR-TKI 及哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司可誘發(fā)間質(zhì)性肺炎。EGFR-TKI 通過干擾Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞修復(fù)肺泡壁，誘發(fā)肺間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)短期內(nèi)急劇加重的呼吸困難，其發(fā)生率約為1%,通常發(fā)生于用藥后前2——3周，有基礎(chǔ)肺病及吸煙患者的發(fā)病風(fēng)險會增加，該并發(fā)癥死亡率約33.3%.其他的靶向藥物也可并發(fā)肺毒性，如治療慢性粒細(xì)胞白血病及胃腸道間質(zhì)瘤的靶向藥物伊馬替尼可致水鈉潴留、肺水腫；VEGR信號通路的單克隆抗體及小分子TKI誘發(fā)出血、肺栓塞、肺部腫瘤空洞化；西妥昔單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗使用時可出現(xiàn)輸液反應(yīng)，并誘發(fā)肺部支氣管痙攣。

    消化道毒性

    分子靶向藥物相關(guān)的消化道毒性表現(xiàn)為：消化道穿孔、瘺管形成、腹腔膿腫等，多見于抗VEGF 單克隆抗體貝伐珠單抗；并發(fā)輕度的腹瀉、惡心及嘔吐，多見于抗血管生成TKI.在臨床試驗中，腹瀉的發(fā)生率為30%——79%,其中3%——17%為CTCAE 3——4級的嚴(yán)重腹瀉。惡心及嘔吐的發(fā)生率分別為30%——58%、10%——48%,舒尼替尼發(fā)生率最高，而索拉非尼則最低。長期接受索拉非尼治療的患者，可出現(xiàn)胰腺萎縮，且可并發(fā)胰腺外分泌功能不全及頑固的腹瀉。腹瀉、惡心嘔吐病癥多經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。若出現(xiàn)CTCAE 3——4級的嚴(yán)重腹瀉需要停藥并調(diào)整劑量。但須強調(diào)一點，索拉非尼及舒尼替尼相關(guān)的惡心嘔吐，應(yīng)避免使用5-羥色胺3（5-HT3）抑制劑，防止出現(xiàn)QTc間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室速。

    消化道穿孔并不常見，但后果嚴(yán)重，在行貝伐珠單抗治療的結(jié)直腸癌患者及上皮性卵巢癌患者中最易發(fā)生，其中前者發(fā)生率為1%——4%,后者為1.3%——3%.對于貝伐珠單抗治療過程中的急性腹痛要予以高度的重視。索拉非尼、舒尼替尼還可誘發(fā)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能衰竭及死亡。若舒尼替尼治療過程中出現(xiàn)膽紅素升高>3倍正常值上限、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>3倍正常值上限，均須停藥。

    血液系統(tǒng)毒性

    紅細(xì)胞生成異常及骨髓抑制

    舒尼替尼在治療腎細(xì)胞癌的過程中出現(xiàn)了周期性的血紅蛋白變化，若同時缺乏葉酸，可出現(xiàn)巨紅細(xì)胞癥。在索拉非尼、貝伐珠單抗及阿西替尼治療中也并發(fā)了紅細(xì)胞增多癥，其具體機制尚不明確。在服用抗血管生成TKI過程中，尤其是舒尼替尼及索拉非尼，可并發(fā)骨髓抑制，出現(xiàn)白細(xì)胞減少及血小板減少。若反復(fù)出現(xiàn)CTCAE 3——4級中性粒細(xì)胞減少、超過5天的白細(xì)胞減少以及發(fā)熱***粒細(xì)胞減少，均須調(diào)整藥物劑量。

    其他毒副作用

    VEGFR-TKI可誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如可逆性后腦白質(zhì)綜合征（RPLS），一種少見的臨床影像學(xué)綜合征，常繼發(fā)于腦部毛細(xì)血管滲漏，表現(xiàn)為頭痛、意識改變、視力障礙及癲癇。發(fā)病時須迅速控制血壓并停用藥物。VEGFR-TKI還可并發(fā)其他的毒副作用，部分副作用在某種藥物更為常見，如舒尼替尼并發(fā)甲狀腺功能下降；貝伐珠單抗及舒尼替尼并發(fā)下頜骨壞死（ONJ）、黏膜炎；貝伐珠單抗及阿柏西普并發(fā)發(fā)音困難。索拉非尼及貝伐珠單抗還具有特異性毒性反應(yīng)，即索拉非尼并發(fā)肌肉減少癥，貝伐珠單抗并發(fā)少見的鼻中隔穿孔。