小兒生長激素缺乏癥的診斷與治療
2019-11-09 13:51
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來源:愛愛醫(yī)
作者:孫士禮
責任編輯:點滴管
[導讀] 小兒生長激素缺乏癥(GHD)雖然罕見,但可治療,干預措施推薦GH替代治療,目前除GHIS患者不用GH治療外,無論特發(fā)性或繼發(fā)性GHD主要采用GH替代治療。GH是一把雙刃劍,臨床治療把握分寸是關(guān)鍵。
小兒生長激素缺乏癥(growthhormonedeficiency,GHD)是指下丘腦或垂體前葉病變致垂體分泌生長激素部分或完全性缺乏,導致生長發(fā)育障礙性疾病[1]。其發(fā)病率約為1/8500。臨床容易于其它引起矮身材疾病混淆導致診斷困難,甚至延誤治療,給兒童造成身心損害的不良后果。該病雖然罕見但可治療。而且開始治療年齡越小,效果越好。為提高認識診治水平,茲復習近年來文獻,談談小兒GHD的診斷與治療。
一、病因分類
生長激素(GH)由垂體中的生長激素細胞合成、存儲和分泌。任何影響垂體分泌生長素引起的疾病都是GHD的病因,所以下丘腦-垂體前葉先天性異常、特發(fā)性功能減退、繼發(fā)性病變(如外傷、炎癥、腫瘤等)是其發(fā)病的主要原因。根據(jù)垂體分泌生長素的程度,GHD可分為部分缺乏性生長激素缺乏癥(PGHD)、生長激素完全性缺乏癥(CGHD)及生長激素不敏感綜合征(GHIS)。其中,Laron綜合征多呈常染色體隱性遺傳是原發(fā)性GHIS的典型代表;根據(jù)病因,GHD主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性兩大類。
二、診斷探索
(一)從病史入手,及早發(fā)現(xiàn)診斷線索
GHD患者依年齡不同而有不同臨床表現(xiàn)。GHD的部分患兒出生時有難產(chǎn)史、窒息史或者胎位不正,以臀位、足位產(chǎn)多見。出生時身長正常,出生后5個月起出現(xiàn)生長減慢,1~2歲明顯。多于2歲后才引起注意。嬰兒可表現(xiàn)為低血糖、持續(xù)性黃疸和陰莖小,兒童多因生長障礙而就診,繼發(fā)于其它疾病者有相應的原發(fā)病臨床表現(xiàn)。兒童期GHD發(fā)病表現(xiàn)為生長遲緩和GH不足所致的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。由此可見,身材矮小已成為小兒GHD診斷的主要線索。對矮小病辨因是診斷GHD不可或缺的首要環(huán)節(jié)。最近有人研究發(fā)現(xiàn)[2]:GHD是矮小癥的最常見的原因。根據(jù)矮小的嚴重程度,將身高標準差比值(SDS)≤-3作為嚴重矮小,SDS>-3作為一般矮小。完全性缺乏GHD是嚴重矮小中常見的病因;而特發(fā)性矮小是一般矮小中最常見病因。提示矮小的嚴重程度是診斷GHD,特別是CGHD的一個很重要的因素。
(二)GHD診斷目前尚缺乏統(tǒng)一可靠的標準。人們對GHD診斷探索的腳步一直沒有停止。
1.含GH峰值的診斷標準[3]曾一度被廣泛應用:患者多為原發(fā)性、勻稱性身材矮小,有1個或多個臨床特征,經(jīng)藥物(精氨酸及可樂寧)激發(fā)后,GH峰值均<10μg/L,且年生長速率<5cm。其中,GH峰值<5μg/L為CGHD、5-10μg/L之間為PGHD。中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組制定的符合我國人群的《矮身材兒童診治指南》也沿用了上述標準[4]。具體如下:GH峰值在藥物刺激試驗過程中<5μg/L即為生長激素完全性缺乏;介于5-10μg/L之間為部分缺乏;>10μg/L則屬正常。
雖然藥物激發(fā)試驗是診斷GHD的重要依據(jù),但具有一定的局限性,重復性差,不能作為GHD診斷的金標準。試驗診斷閾值是人為設(shè)定的,峰值受年齡、性別、青春期發(fā)育及激發(fā)藥物等因素的影響。對GHD的診斷應該是綜合的,而非只簡單的根據(jù)身材矮,加上GH藥物激發(fā)試驗GH峰值<10μg/L下診斷[1]。
2.大量研究顯示,IFG-1正常不能排除嚴重GHD。而低水平的IGF-1則強烈提示嚴重GHD。因此,對于兒童GHD患者有人建議使用胰島素樣生長因子(IGF)-1和IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)-3,結(jié)合影像學和基因?qū)W來進行診斷[5]。明顯低水平的IGF-1合并3種或以上其它垂體激素缺乏可診斷GHD而不需要激發(fā)試驗。IGFBP-3敏感性低且個體差異大,其水平降低僅表示可能存在GHD,還需進一步相關(guān)檢查。
由此可見,臨床診斷必須是綜合的。單純依靠某一個指標,必然出現(xiàn)診斷方向的偏離。
三、治療策略
關(guān)于小兒GHD的治療,臨床總的原則是在明確診斷的基礎(chǔ)上給予分類指導,區(qū)別病因、采取個性化的綜合治療措施治療。開始治療年齡越小,效果越好。規(guī)范治療,受益高。
目前,國外不同研究學會提出多個GH相關(guān)的臨床指南和共識,但尚存在不同意見,需通過更多循證醫(yī)學證據(jù)以修正。我國目前對兒童GHD患者應用GH可參考《矮身材兒童診治指南》:基因重組人生長激素(rhGH)國內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg,每日皮下注射一次,每周6~7次的方案[4]。對期望長高者,一般認為止骨骺愈合為止。在停止生長和青春期后進行內(nèi)分泌再評估,因為有些患者如有其它問題可能需要長期甚至終生GH治療。對于繼發(fā)性GHD患兒,除GH治療外,尚需治療原發(fā)疾病。GH對顱內(nèi)腫瘤術(shù)后導致的生長激素缺乏癥患者或者白血病患者需慎用。對GHIS來說,患者對外源性GH治療無反應,唯一有效的治療措施是應用重組人IGF-1替代治療。
目前,國內(nèi)在兒童GHD的過渡期尚缺乏統(tǒng)一的診療指南和建議。國外英格蘭和威爾士臨床專家學會建議對于兒童患者,生長完成后,GH替代治療需終止2-3月,重新評估GH水平以決定是否需要繼續(xù)替代治療[5]。2003年美國臨床內(nèi)分泌學會(AACE)的GHD相關(guān)指南中,過渡期推薦起始劑量為0.4-0.8mg/d,之后每4-6周增加1次劑量,增加幅度為0.2-0.4mg/d。最終維持劑量在1.2-2.0mg/d。而2005年歐洲兒科內(nèi)分泌學會(ESPE)發(fā)布的專家共識,提出的起始劑量相對較小(0.2-0.5mg/d),之后需根據(jù)臨床反應和IGF-1水平控制在正常范圍內(nèi)。如已達到較好的臨床反應,而IGF-1未達年齡對因的正常范圍,可不比繼續(xù)增加治療劑量[6]。提示我們在臨床工作中,兒童生長激素治療不能千篇一律,應遵循個體化原則。
長期以來,GHD兒童的常規(guī)治療方法是每日一次生長激素皮下注射,用于改善身高和代謝異常。對于患者和其照護者而言,沉重的每日注射治療負擔,導致依從性不佳和總體的治療效果下降。
有消息指出,每周一次的TransCon人生長激素(TransConhGH)的III期臨床試驗申請已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準,即將在中國開展治療兒童生長激素缺乏癥的III期臨床研究。相信在不久的將來一定會給患者帶來福音。
四、小結(jié)
小兒GHD是罕見但可治療的疾病。由于矮身材的存在,可能導致自卑、性格孤僻等心理障礙,應及早診斷并及時進行干預。干預措施推薦GH替代治療。提高兒童治療的依從性,變被動為主動,走出誤診、漏診、延誤治療的怪圈。臨床要分類診斷,指導治療,采取個性化的綜合治療措施治療。GH是一把雙刃劍,臨床治療把握分寸是關(guān)鍵。目前除GHIS患者不用GH治療外,無論特發(fā)性或繼發(fā)性GHD主要采用GH替代治療。今后尚需積累循證醫(yī)學證據(jù),從細節(jié)著手,進一步研究細化兒童GHD的診療程序,在兒童過渡期進行內(nèi)分泌評估,完善國內(nèi)兒童過渡期的GH治療方案。
參考文獻
[1]杜敏聯(lián).生長激素缺乏癥診斷標準的探討.國際兒科雜志,2008,35(2):99-102
[2]韓曉偉,董治亞,張婉玉,等.矮小癥病因及臨床特征分析.臨床兒科雜志,2019,37(1):39-42
[3]孫坤,沈穎.小兒內(nèi)科學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:428-436
[4]中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組.矮身材兒童診治指南.中華兒科雜志,2008,45(6):428-430
[5]周國艷,安振梅.生長激素缺乏癥的診斷和治療.國際內(nèi)分泌代謝雜志,2011,31(2):103-106
[6]潘慧,班博,于萍,等.從臨床診療指南及專家共識角度看重組人生長激素治療的規(guī)范化應用.中華診斷學電子雜志,2014,2(2):1-5
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