III期隨機(jī)BETH試驗(yàn)結(jié)果顯示，輔助化療添加貝伐單抗（阿***汀）不改善高危HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的無(wú)病生存或總生存轉(zhuǎn)歸。雖然BETH研究的設(shè)計(jì)主旨不是回答上述問(wèn)題，但仍然證實(shí)不包含蒽環(huán)類藥物的化療與包含蒽環(huán)類藥物的化療在延長(zhǎng)生存方面同樣有效。該研究結(jié)果發(fā)布于2013年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上。

    加州大學(xué)洛杉磯分校UCLA Jonsson綜合癌癥中心和血液/腫瘤科主任臨床/轉(zhuǎn)化研究主任Dennis Slamon博士表示，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，貝伐單抗添加化療并未增加療效，但卻增加了安全性方面的擔(dān)憂。迄今為止，所有研究均顯示抗血管生成策略對(duì)乳腺癌生存轉(zhuǎn)歸無(wú)影響。除非我們能夠發(fā)現(xiàn)一種生物標(biāo)志物，可用于甄別哪些患者可從中獲益，否則貝伐單抗應(yīng)用于這一臨床情景的前景不妙。

    兩個(gè)隊(duì)列的設(shè)計(jì)

    BETH試驗(yàn)在全世界的576個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行，共納入3509例HER2陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者?；颊叻譃閮蓚€(gè)治療組。隊(duì)列1隨機(jī)分入3231例患者接受不包含蒽環(huán)類藥物的TCH治療方案（多西他賽方案/卡鉑/和曲妥珠單抗[赫賽汀]）或TCH聯(lián)合貝伐單抗方案治療。隊(duì)列2隨機(jī)分入278例患者接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的T-FEC-H方案（紫杉醇/氟尿嘧啶/表阿霉素/環(huán)磷酰胺曲妥珠單抗）加或不加貝伐單抗治療。

    Slamon博士指出，蒽環(huán)類藥物是一類既定的乳腺癌骨干化療藥物，包括HER2陽(yáng)性乳腺癌。然而，曲妥珠單抗加蒽環(huán)類藥物可增加心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是充血性心衰和繼發(fā)性白血病。

    大約有130個(gè)醫(yī)學(xué)中心有能力提供以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療。Slamon 博士強(qiáng)調(diào)，令人失望的是，只有不到300例患者接受蒽環(huán)類藥物治療，導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物VS非蒽環(huán)類藥物的比較缺乏可信度。兩個(gè)治療組在受試者年齡、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、保乳手術(shù)及荷爾蒙受體狀態(tài)等特征方面平衡良好。中位年齡值為51歲。

    關(guān)鍵數(shù)據(jù)

    該試驗(yàn)的中位隨訪期為38個(gè)月，研究者發(fā)現(xiàn)，隊(duì)列1兩個(gè)TCH治療組（加或不加貝伐單抗）的無(wú)侵襲性疾病生存率為92%,隊(duì)列2以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)加或不加貝伐單抗治療組的這一數(shù)字分別為91%和89%.蒽環(huán)類藥物治療組和不包含蒽環(huán)類藥物治療組的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    Slamon博士指出，兩個(gè)TCH治療組的無(wú)侵襲性疾病生存率為92%,超過(guò)了其他HER2陽(yáng)性乳腺癌大型隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)局。舉例而言，在赫塞汀輔助（HERA）試驗(yàn)2和 N9831 試驗(yàn)中，3年無(wú)病生存率均約為87%.他強(qiáng)調(diào)BETH試驗(yàn)中貝伐單抗輔助治療組出現(xiàn)陰性結(jié)果可能部分歸因于TCH對(duì)照組的無(wú)病生存率非常高—達(dá)到92%.

    Slamon博士認(rèn)為，要想開發(fā)出一種新治療方案以達(dá)到比今天更高的緩解率非常困難。改善的空間非常有限，我們現(xiàn)在需要集中精力改善輔助治療方案的安全性。

    安全性問(wèn)題

    BETH試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)貝伐單抗新的安全性問(wèn)題，然而貝伐單抗顯著增加了任何級(jí)別及 3/4 級(jí)不良事件風(fēng)險(xiǎn)，包括一些特殊的不良事件如高血壓和蛋白尿。

    入組BETH試驗(yàn)的患者經(jīng)隨訪以前瞻性地確定長(zhǎng)期結(jié)局。Slamon博士稱TCH方案是無(wú)病生存獲益的原因，并且他懷疑貝伐單抗是否會(huì)產(chǎn)生重大的長(zhǎng)期影響。包括Slamon博士在內(nèi)的專家組達(dá)成驚人的一致意見：貝伐單抗輔助治療乳腺癌無(wú)效。

    休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院的C. Kent Osborne博士等稱，雖然試驗(yàn)數(shù)據(jù)喜憂參半，一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性疾病既往試驗(yàn)和一項(xiàng)最近的新輔助治療試驗(yàn)顯示，貝伐單抗治療有微弱的優(yōu)勢(shì)，包括BETH輔助試驗(yàn)在內(nèi)的累積數(shù)據(jù)提示，貝伐單抗應(yīng)用于乳腺癌治療即使有價(jià)值也非常有限。

    蒽環(huán)類藥物與非蒽環(huán)類藥物

    蒽環(huán)類藥物在早期乳腺癌治療中的使用還存有爭(zhēng)議，專家們主要分為兩個(gè)陣營(yíng)。

    Slamon博士解釋說(shuō)，曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物增加心臟毒性三到五倍，我們的最新結(jié)果超出了我們的預(yù)期，顯示蒽環(huán)類藥物并非HER2陽(yáng)性乳腺癌患者理想治療方案的必需組成部分，即使是大腫瘤患者或淋巴結(jié)陽(yáng)性疾病患者。上述結(jié)果的重要意義在于TCH方案較蒽環(huán)類藥物/曲妥珠單抗聯(lián)合方案有更佳的安全性，而二者的療效相似。

    還沒有一項(xiàng)單一試驗(yàn)顯示蒽環(huán)類藥物有增量獲益，在作者所在的MD安德森癌癥中心不再使用蒽環(huán)類藥物作為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療。

    相關(guān)閱讀：
    SOX聯(lián)合貝伐單抗或可作為亞洲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案
    基因組分析可引導(dǎo)轉(zhuǎn)移性乳腺癌靶向治療但應(yīng)答率不佳
    柳葉刀述評(píng)：乳腺癌化學(xué)預(yù)防研究進(jìn)展